As células tamén teñen oficinas de correo: coroideremia
Comezamos en xaneiro de 2014, tal e como prometemos ao Olentzero, co obxectivo de que a Asociación de Afectados pola Coroideremia CHM, Proteína Rab Escort (REP1) Tipo 1, Rab27, RabGTPasa ou Prenilación sexa máis coñecida. A coroideremia é una enfermidade xenética que sofre un de cada 50.000 habitantes. Na rexión coroidal, o xene da proteína Rep1, coñecido como CHM, está afectado por unha mutación. Por iso, os pacientes non sintetizan proteínas funcionais Rep1.
Dado que o xene CHM atópase no cromosoma X sexual e ten un carácter subxacente, a coroideremia é sufrida maioritariamente por homes, aínda que tamén afecta a mulleres individuais. Os principais danos obsérvanse nos ollos dos CHM mutados, na propia retina e, como o seu propio nome indica, na coroación. É evidente a dexeneración dos tecidos da retina que mostra a imaxe profunda do ollo. Na zona coroidal, a coroides e a retina inícianse ao redor do globo ocular e se degeneran cara ao fobear, creando a cegueira na mesma dirección, de fóra cara a dentro, seguindo o patrón do efecto túnel. Ao mesmo tempo, os pacientes perden a súa sensibilidade á luz e teñen problemas de visión cando hai algo de escuridade, o que se coñece como cegueira nocturna.
A Rab Geranilgeranil transferasa (RGGTasa) é una encima como calquera outra encima de natureza proteica, zona activa, etc. Que é, entón, o que lle dá tanta importancia como neste artigo?
Si miramos cara ao interior da célula vemos varias moléculas coma se non chegase até aquí. Uns van unidos ao citoesqueleto; outros, coma se fosen cartas de correo, son transportados en jijones rodeados de membranas ata que atopan o seu camiño. Este tipo de transporte por vesículas realízase entre os diferentes compartimentos da célula eucariota, como o aparello de Golgi, a rede endoplasmática, os vacuolos, os melanocitos e a membrana externa.
Pero como saben onde teñen que ir? Quen pon a dirección e o selo a sóbrelos? Pois paira iso contamos con proteínas Rab (Rab GTPasas), pequenas proteínas dunha soa cadea polipeptídica. A dirección marcada polas proteínas rab depende do estado GTP(on)-GDP(off). Hai máis de 60 rabs diferentes, cada un identifícase por un número, e na linguaxe da célula cada un indica una dirección diferente. Por exemplo, Rab 27 marca melanocitos. Por tanto, cando se forma una vesícula de transporte que se realiza entre os compartimentos da célula, hai que asociar una proteína Rab paira saber onde debe ser transportada. Ao tratarse dunha proteína hidrófoba, o rab ancórase á parte hidrófoba da membrana vesicular. É aquí onde a encima RGGTasa realiza o seu traballo, pegando a sóbrelos a dirección correcta para que cada un poida ir ao seu sitio e realizar correctamente a súa función. Dito doutro xeito, a encima RGGTasa é especialista na prenilación de proteínas e prenilla ás RabGTPasas. Chámase prenilación ou geranilgeranilación á asociación do grupo geranil ás proteínas, é dicir, á cisteina aminoácido da parte carboxilo terminal. Leste isoprenoide de 20 carbono, RGGTasa, modifica a natureza da proteína Rab, soluble en si mesma. Une dúas colas hidrófobas á proteína hidrófila Rab para que se ancore no interior da dobre capa da membrana.
A proteína chaperona Rep1(Rab escort protein 1) a RGGTasa axudará a pegar a dirección correcta a sóbrelos. O txaperón Rep1 recollerá e moldeará a proteína Rab ata que a encima RGGTasa realice o seu traballo e quede adherida á proteína Rab. Contamos tamén co txaperón Rep2, que realiza un traballo similar ao de Rep1, pero que pola súa menor afinidade coa encima, non é capaz de facer o mesmo que Rep1. Con todo, son necesarias as proteínas Rep, xa que se non as hai ou si sofre danos nelas, as proteínas Rab e as vesículas acumúlanse no citosol. En consecuencia, certas funcións que dependen da exocitosis quedan sen desempeñar.
Como se mencionou anteriormente, as consecuencias da falta de mecanismo das proteínas Rep e Rab na coroideremia son graves, por exemplo, a cegueira. Con todo, paira comprender mellor por que se desenvolve a cegueira é necesario explicar mellor o mecanismo molecular. Rep1 é imprescindible paira prenilar a proteína Rab27 nas células da coroides. Debido a que no citoplasma das células oculares de pacientes con coroideremia o Rab27 non está prenilado, os melanocitos quedan sen marcadores. Esta carencia xera dous problemas principais. Por unha banda, non se produce a exocitosis dos residuos necesarios paira a función de mantemento da coroides, e as células morren debido ao seu alto grao de toxicidade. Doutra banda, dado que os melanocitos adecuadamente formados non poden segregar melanina, a retina queda sen protección óptica e se degenera. As células fotoreceptoras da retina requiren una renovación continua da membrana dos discos mediante exocitosis. A renovación da membrana é imprescindible paira manter funcionais as moléculas de rodopsina que converten a quinada lumínica nun impulso nervioso. De feito, a falta de funcionalidade das moléculas de rodopsina é a causa principal do deslumbramiento das persoas coroadas.
Ultimamente realizáronse algúns intentos de curación da coroideremia. O pasado mes de xaneiro realizáronse os primeiros ensaios clínicos con terapia génica no Reino Unido, na Universidade de Oxford. O doutor Robert E McLaren transferió o xene CHM a 6 pacientes mediante terapia génica con virus. Se esta terapia paira curar a retinopatía da coroideremia resultase eficaz e segura, suporía una esperanza paira outros pacientes que sofren a dexeneración da retina.
A pesar de nosa gran esperanza na terapia génica, non podemos descartar outras estratexias terapéuticas. Neste sentido, merecen una mención especial os investigadores galardoados co Premio Nobel de Medicamento 2013. Os investigadores James Rotham, Randy Schekman e Thomas Südhof foron premiados polas súas investigacións sobre transporte celular. Estes premios Nobel investigaron as proteínas Rep1 e RabGTPasa. A profundización na investigación destas proteínas incrementaría o coñecemento sobre o transporte e a secreción de encimas, hormonas, neurotransmisores, etc. e abriría as portas a novas estratexias terapéuticas paira a zona coroidal. Até atopar un medicamento que cure a coroideremia, deberiamos pensar tamén na posibilidade de terapias que, nun prazo máis breve, serían útiles paira estes enfermos que se están quedando cegos. Por exemplo, pódense investigar moléculas que demostraron a capacidade de inertización das células da retina. Con todo, paira demostrar a efectividade de todas estas estratexias que se propoñen neste artigo, é necesario desenvolver modelos válidos paira investigar a coroideremia e, si é posible, paira evitar o uso de animais, que sexan modelos in vitro. Así mesmo, é necesario que o persoal de investigación básica incorpórese aos clínicos e colabore en beneficio dos pacientes.
En lugar de ceder ante esta situación, en febreiro de 2012 decidimos crear a Asociación de Afectados pola Coroideremia. Desde a creación da Asociación, a nivel estatal, contactamos con 17 familias con coroideo e temos 61 socios. Ademais, os investigadores estamos constantemente loitando por recadar fondos paira poder desenvolver un tratamento baseado na terapia génica antes de que os nosos fillos e asociados perdan a vista. Neste sentido, en colaboración co IES de Ondarroa e o grupo de investigación NanoBioCel da UPV/EHU, organizamos as primeiras xornadas de investigación sobre a zona coroidal que terán lugar os días 16 e 17 de setembro na Facultade de Farmacia do Campus de Álava. Nestas xornadas científicas traballarase a coroideremia desde seis puntos de vista: clínica, fisiopatología e caracterización xenético-molecular, terapia neuroprotectora, terapia génica, terapia celular, modelos in vitro e in vivo e ensaios clínicos.
Bibliografía
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
