Les cèl·lules també tenen oficines de correu: coroideremia
Comencem al gener de 2014, tal com vam prometre a l'Olentzero, amb l'objectiu que l'Associació d'Afectats per la Coroideremia CHM, Proteïna Rab Escort (REP1) Tipus 1, Rab27, RabGTPasa o Prenilación sigui més coneguda. La coroideremia és una malaltia genètica que sofreix un de cada 50.000 habitants. A la regió coroidal, el gen de la proteïna Rep1, conegut com CHM, està afectat per una mutació. Per això, els pacients no sintetitzen proteïnes funcionals Rep1.
Atès que el gen CHM es troba en el cromosoma X sexual i té un caràcter subjacent, la coroideremia és soferta majoritàriament per homes, encara que també afecta a dones individuals. Els principals danys s'observen en els ulls dels CHM mutats, en la pròpia retina i, com el seu propi nom indica, en la coronació. És evident la degeneració dels teixits de la retina que mostra la imatge profunda de l'ull. En la zona coroidal, la coroides i la retina s'inicien al voltant del globus ocular i es degeneren cap al fobear, creant la ceguesa en la mateixa direcció, de fora cap a dins, seguint el patró de l'efecte túnel. Al mateix temps, els pacients perden la seva sensibilitat a la llum i tenen problemes de visió quan hi ha una mica de foscor, la qual cosa es coneix com a ceguesa nocturna.
La Rab Geranilgeranil transferasa (RGGTasa) és un enzim com qualsevol altre enzim de naturalesa proteica, zona activa, etc. Què és, llavors, el que li dóna tanta importància com en aquest article?
Si mirem cap a l'interior de la cèl·lula veiem diverses molècules com si no arribés fins aquí. Uns van units al citoesquelet; uns altres, com si fossin cartes de correu, són transportats en jijones envoltats de membranes fins que troben el seu camí. Aquest tipus de transport per vesícules es realitza entre els diferents compartiments de la cèl·lula eucariota, com l'aparell de Golgi, la xarxa endoplasmàtica, els vacuolos, els melanòcits i la membrana externa.
Però com saben a on han d'anar? Qui posa la direcció i el segell als sobres? Doncs per a això comptem amb proteïnes Rab (Rab GTPasas), petites proteïnes d'una sola cadena polipeptídica. La direcció marcada per les proteïnes rab depèn de l'estat GTP(on)-GDP(off). Hi ha més de 60 rabs diferents, cadascun s'identifica per un número, i en el llenguatge de la cèl·lula cadascun indica una direcció diferent. Per exemple, Rab 27 marca melanòcits. Per tant, quan es forma una vesícula de transport que es realitza entre els compartiments de la cèl·lula, cal associar una proteïna Rab per a saber a on ha de ser transportada. En tractar-se d'una proteïna hidròfoba, el rab s'ancora a la part hidròfoba de la membrana vesicular. És aquí on l'enzim RGGTasa fa el seu treball, pegant als sobres la direcció correcta perquè cadascun pugui anar al seu lloc i realitzar correctament la seva funció. Dit d'una altra manera, l'enzim RGGTasa és especialista en la prenilación de proteïnes i prenilla a les RabGTPasas. Es diu prenilación o geranilgeranilación a l'associació del grup geranil a les proteïnes, és a dir, a la cisteina aminoàcid de la part carboxil terminal. Aquest isoprenoide de 20 carboni, RGGTasa, modifica la naturalesa de la proteïna Rab, soluble en si mateixa. Uneix dues cues hidròfobes a la proteïna hidròfila Rab perquè s'ancori a l'interior de la doble capa de la membrana.
La proteïna chaperona Rep1(Rab escort protein 1) a RGGTasa ajudarà a pegar la direcció correcta als sobres. El txaperón Rep1 recollirà i modelarà la proteïna Rab fins que l'enzim RGGTasa faci el seu treball i quedi adherida a la proteïna Rab. Comptem també amb el txaperón Rep2, que fa un treball similar al de Rep1, però que per la seva menor afinitat amb l'enzim, no és capaç de fer el mateix que Rep1. No obstant això, són necessàries les proteïnes Rep, ja que si no n'hi ha o si sofreix danys en elles, les proteïnes Rab i les vesícules s'acumulen en el citosol. En conseqüència, certes funcions que depenen de l'exocitosi queden sense exercir.
Com s'ha esmentat anteriorment, les conseqüències de la falta de mecanisme de les proteïnes Rep i Rab en la coroideremia són greus, per exemple, la ceguesa. No obstant això, per a comprendre millor per què es desenvolupa la ceguesa és necessari explicar millor el mecanisme molecular. Rep1 és imprescindible per a prenilar la proteïna Rab27 en les cèl·lules de la coroides. Pel fet que en el citoplasma de les cèl·lules oculars de pacients amb coroideremia el Rab27 no està prenilado, els melanòcits queden sense marcadors. Aquesta manca genera dos problemes principals. D'una banda, no es produeix l'exocitosi dels residus necessaris per a la funció de manteniment de la coroides, i les cèl·lules moren a causa del seu alt grau de toxicitat. D'altra banda, atès que els melanòcits adequadament formats no poden segregar melanina, la retina es queda sense protecció òptica i es degenera. Les cèl·lules fotoreceptoras de la retina requereixen una renovació contínua de la membrana dels discos mitjançant exocitosis. La renovació de la membrana és imprescindible per a mantenir funcionals les molècules de rodopsina que converteixen la quinada lumínica en un impuls nerviós. De fet, la falta de funcionalitat de les molècules de rodopsina és la causa principal de l'enlluernament de les persones coronades.
Últimament s'han realitzat alguns intents de curació de la coroideremia. El mes de gener passat es van realitzar els primers assajos clínics amb teràpia gènica al Regne Unit, en la Universitat d'Oxford. El doctor Robert E McLaren transferió el gen CHM a 6 pacients mitjançant teràpia gènica amb virus. Si aquesta teràpia per a curar la retinopatia de la coroideremia resultés eficaç i segura, suposaria una esperança per a altres pacients que sofreixen la degeneració de la retina.
Malgrat la nostra gran esperança en la teràpia gènica, no podem descartar altres estratègies terapèutiques. En aquest sentit, mereixen un esment especial els investigadors guardonats amb el Premi Nobel de Medicina 2013. Els investigadors James Rotham, Randy Schekman i Thomas Südhof van ser premiats per les seves recerques sobre transport cel·lular. Aquests premis Nobel van investigar les proteïnes Rep1 i RabGTPasa. L'aprofundiment en la recerca d'aquestes proteïnes incrementaria el coneixement sobre el transport i la secreció d'enzims, hormones, neurotransmisores, etc. i obriria les portes a noves estratègies terapèutiques per a la zona coroidal. Fins a trobar un medicament que curi la coroideremia, hauríem de pensar també en la possibilitat de teràpies que, en un termini més breu, serien útils per a aquests malalts que s'estan quedant cecs. Per exemple, es poden investigar molècules que han demostrat la capacitat d'inertització de les cèl·lules de la retina. No obstant això, per a demostrar l'efectivitat de totes aquestes estratègies que es proposen en aquest article, és necessari desenvolupar models vàlids per a investigar la coroideremia i, si és possible, per a evitar l'ús d'animals, que siguin models in vitro. Així mateix, és necessari que el personal de recerca bàsica s'incorpori als clínics i col·labori en benefici dels pacients.
En lloc de cedir davant aquesta situació, al febrer de 2012 decidim crear l'Associació d'Afectats per la Coroideremia. Des de la creació de l'Associació, a nivell estatal, hem contactat amb 17 famílies amb coroidal i tenim 61 socis. A més, els investigadors estem constantment lluitant per recaptar fons per a poder desenvolupar un tractament basat en la teràpia gènica abans que els nostres fills i associats perdin la vista. En aquest sentit, en col·laboració amb l'IES d'Ondarroa i el grup de recerca NanoBioCel de la UPV/EHU, hem organitzat les primeres jornades de recerca sobre la zona coroidal que tindran lloc els dies 16 i 17 de setembre en la Facultat de Farmàcia del Campus d'Àlaba. En aquestes jornades científiques es treballarà la coroideremia des de sis punts de vista: clínica, fisiopatologia i caracterització genètic-molecular, teràpia neuroprotectora, teràpia gènica, teràpia cel·lular, models in vitro i in vivo i assajos clínics.
Bibliografia
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
