Immunoteràpia CAR: una porta a l'esperança
L'oncohematóloga Izaskun Zeberio Etxetxipia parla amb orgull sobre la seva obra. Després de la seva recerca i treball a l'Hospital de Navarra i en el Centre de Càncer Memorial Sloan-Kettering (Nova York), des de 2014 es troba a l'Hospital Universitari de Donostia. És el referent de la Unitat Limfoma i explica que paren esment diürna a pacients sense ingrés: “Procurem evitar l'ingrés ja que per al pacient és molt més agradable i tendra”.
És testimoni directe de l'evolució que està experimentant en els tractaments i viu de primera mà la porta oberta per la immunoteràpia. Explica que el tractament clàssic és la quimioteràpia: “Per a comprendre-la fàcilment, les cèl·lules canceroses són cèl·lules que es reprodueixen més de prou i no moren, i la quimioteràpia curta el cicle cel·lular”.
En immunoteràpia el focus és un altre: en lloc de posar la força en la destrucció de la cèl·lula cancerígena, es col·loca en el reforç o augment del sistema immunitari. “Precisament a això li van donar el Premi Nobel de Medicina de 2018”, ha recordat Zeberio. “Gràcies a aquests estudis sabem que les cèl·lules tumorals s'oculten per a evitar que el sistema de vigilància del sistema immunitari detecti i destrueixi. Envien un senyal per a crear una zona de protecció i van lliurar el Premi Nobel a aquells que van desenvolupar anticossos monoclonals que bloquejaven aquests senyals”.
Avui dia es continuen utilitzant anticossos monoclonals però, a més, les cèl·lules CAR han adquirit una gran força: “Han despertat una gran esperança. Una esperança basada en evidències, no massa”, ha afirmat.
Segons ell, porten més de vint anys investigant amb cèl·lules CAR i s'han realitzat nombrosos assajos clínics, sobretot als EUA i la Xina, que ja han arribat a la clínica: “Des de fa un any és possible aplicar aquesta teràpia en el sistema sanitari públic”.
El nucli és una quimera
L'acrònim CAR significa chimeric antigen receptor receptor químic. Per a això s'extreu al pacient unes cèl·lules del sistema immunitari. “Normalment es tracta de cèl·lules T, per la qual cosa es denomina teràpia CAR-T. Però es pot fer amb altres cèl·lules, com les NK. Cristina Egizabal Argaiz, del Centre de Transfusions i Teixits Humans de la Comunitat Autònoma del País Basc, està realitzant amb ells estudis molt interessants”, explica Zeberio.
No obstant això, el que de moment ha arribat a l'aplicació clínica és la teràpia de cèl·lules CAR-T. Per tant, al pacient se li extreuen les cèl·lules T i, mitjançant un procés molt complex i car, s'introdueix un nou receptor a aquesta cèl·lula T. Gràcies a aquest receptor, la cèl·lula T té una gran capacitat de detecció i destrucció d'antígens de cèl·lules canceroses.
I d'aquí el nom. Zeberio: “Kimera és un monstre de la mitologia grega format per fragments de cabra, lleó i drac. Doncs bé, en el receptor quimèric es realitza una mescla de limfòcits B i T. La part del limfòcit B detecta l'antigen i la del limfòcit T penetra en la cèl·lula i dóna senyal d'activació i reproducció”.
Aquesta tecnologia es pot dissenyar per a diferents antígens. Zeberio indica que en hematologia predomina un antigen, el CD19, per la qual cosa les cèl·lules CAR-T que s'utilitzen són anti. “Per tant, el major desenvolupament i els millors resultats s'han obtingut en els càncers de la línia B on s'expressa l'antigen CD19. Especialment en la leucèmia aguda linfoblástica, és a dir, en la leucèmia infantil. A més, tots els limfomes no Hodgkin B (90% dels limfomes que tractem) expressen el CD19”.
De la recerca a la clínica
Sobre la base dels resultats dels assajos clínics, en 2017 l'Agència Estatunidenca d'Aliments i Medicaments, FDA, va aprovar l'ús comercial de les cèl·lules CAR-T i va ser aprovada un any després per l'Agència Europea de Medicaments, la SEM. A Espanya, des de novembre de 2018 és possible utilitzar la teràpia en els centres.
“És molt important triar bé als pacients que realment es beneficien”, adverteix Zeberio. “És cert que ha generat unes expectatives molt elevades, ja que aquests pacients no tenen una altra alternativa, però cal tenir en compte que cal tenir en compte que cal triar bé a aquells pacients als quals els beneficiarà el tractament, perquè el procediment és molt complicat, molt car i pot tenir efectes secundaris greus. No és per a tots els pacients i hem de decidir amb molta cura a qui lliurar-lo”.
“A més, cal no oblidar que la teràpia té efectes secundaris significatius”. De fet, al pacient primer se li extreuen els limfòcits T i s'envien als EUA. Allí, mitjançant uns retrovirus o lentivirus, introdueixen un receptor als limfòcits. Després es reprodueixen en el laboratori i són enviats de tornada. Mentrestant, poden transcórrer 5 setmanes en les quals cal analitzar com tractar al pacient. Una vegada arribades les cèl·lules s'incorporen al pacient.
Quan rep als pacients, Zeberio explica que hi ha toxicitat durant les dues primeres setmanes: “Per això, el pacient ha d'estar en bon estat. Cal tenir en compte que existeix una lluita entre els limfòcits T que ha rebut i les cèl·lules canceroses i altres cèl·lules del pacient. Es produeix una tempesta de citocines que pot provocar xoc i insuficiència respiratòria. Llavors cal atendre el pacient en cures especials”.
No és d'estranyar, per tant, subratllar que han d'actuar amb responsabilitat. “Cal no oblidar que aquesta teràpia es va acceptar amb molt pocs casos. Atès que els seus resultats són tan satisfactoris en pacients que no tenen una altra alternativa, ha saltat molt ràpid dels assajos dels investigadors a la pràctica hospitalària, però hem de mesurar amb rigor la seguretat i l'eficàcia. D'alguna manera és com si estiguessin en la 3a fase clínica”. En definitiva, la prioritat és curar als pacients, però al mateix temps estan aprenent i millorant.
A més de la tempesta de citocines, puntualitza que a vegades es produeix neurotoxicidad. Encara no entenen molt bé el mecanisme, però hi ha pacients que sofreixen neurotoxicidad, des de la confusió, fins a la dificultat d'escriure o parlar, passant pel coma. Per a fer front a aquests riscos és evident que el pacient ha d'estar fort en el moment de rebre els limfòcits modificats.
Diu Zeberio: “Els metges hem de mesurar beneficis i riscos, i només aplicarem el tractament si el benefici és major que el risc. No per a tots”.
Criteris estrictes, pla detallat
A Espanya, el Pla de Teràpies Avançades estableix els criteris per a la implantació del tractament CAR-T. L'objecte del citat pla és, literalment, el següent: Organitzar de forma planificada, equitativa, segura i eficaç l'ús dels medicaments CAR i actualment dels CAR-T en el sistema sanitari públic, així com la seva recerca i producció en l'àmbit acadèmic del sistema sanitari públic en condicions que garanteixin estàndards de qualitat, seguretat i eficiència.
Zeberio veu amb bons ulls el pla. Diu que és molt important centralitzar els casos i que els grups estiguin ben preparats. L'experiència també és necessària: “No és la teva experiència. El treball en equip és fonamental en medicina i en aquestes teràpies més que en cap altre lloc. Els pacients reben tractament en el servei d'hematologia, però inclou el treball de professionals de diferents serveis, tots ells amb formació d'infermeres, intensivistas, neuròlegs, infecciosos, inmunolos... És a dir, es necessita un equip interdisciplinari, ben format”.
Per això, són necessaris criteris rigorosos. Segons ells, a Espanya hi ha vuit centres designats per a incloure teràpies de cèl·lules CAR-T, que no són pocs en relació a la població europea. A Euskal Herria no hi ha cap, però Zeberio considera que no hi ha res dolent: “Cal fer les coses bé. En la Comunitat Autònoma del País Basc existeix un pla i està decidit que en el futur l'Hospital Universitari de Donostia sigui un centre de teràpies CAR. Estem preparant-nos per a això”.
Mentrestant, el seguiment dels pacients es realitza en el propi Hospital Universitari de Donostia-Sant Sebastià, però són enviats a tractament a un d'aquests vuit centres. De moment, els pacients opcionals són aquells que presenten tumors de la línia B amb antigen CD19, però Zeberio espera que amb el temps es pugui utilitzar aquesta tecnologia en altres tumors com els tumors sòlids. Cada vegada s'obre més la porta a l'esperança.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
