Sexo, una variable esquecida pola ciencia

Labaka Etxeberria, Ainitze

Erizaina

Erizaintza II saileko irakasle eta ikertzailea EHU

Por que se diagnostican tarde enfermidades do corazón ás mulleres? Hai osteoporose nos homes? Se a maioría dos afectados pola depresión é feminina, por que se investiga habitualmente nos animais? En 1991 una editorial, escrita por Bernadine Healy na revista The New England Journal of Medicine, levantou pos e abriu o camiño paira advertir que as investigacións realizadas só nun sexo non poden xeneralizarse simplemente ao outro sexo. Pero aínda, na maioría dos casos, a ciencia traballa con células, animais ou persoas, e a femia só os ten en conta nos estudos de maternidade e menopausa. En 2017, a revista Journal of Neuroscience Research lembrou a necesidade de ter en conta o sexo como variable biolóxica, é dicir, as diferenzas entre suxeitos masculinos e femininos. Analicemos a evolución deste conflito científico.
sexua-zientziak-ahaztutako-aldagaia
Na maioría dos estudos de laboratorio utilízanse ratos masculinos. Ed. Rama, Wikimedia Commons/CC-BY-SA-2.0-FR

A síndrome de Yentl non é unha síndrome real, pero si un fenómeno grave. O médico Bernadine Healy, baixo o título The Yentl Syndrome, denunciou que as mulleres con enfermidade cardiovascular recibían frecuentemente diagnósticos e tratamentos inadecuados. En homenaxe ao protagonista dunha película, puxo o nome de Yentl á síndrome. Na película, Yentle quería estudar Talmud, as regras e costumes dos xudeus. Con todo, ao ser muller, esta escola estaba prohibida e disfrazouse e só facéndose pasar por home conseguiu ter a mesma oportunidade que os homes.

Que ten que ver esta película coas enfermidades cardiovasculares? Pois ben, Healy vinculouse a que cando as mulleres que sufriron un infarto do corazón acudían ao hospital cun malestar previo, os profesionais sanitarios non percibían que era un problema de corazón nin ata que se producise o infarto. De feito, os catalogados nos manuais de cardiología como síntomas típicos da angina do corazón procedían de estudos realizados exclusivamente con homes. Pero a anatomía das veas cardíacas é distinta nas persoas e tamén os síntomas. Por tanto, os síntomas típicos das mulleres non sempre se axustaban aos criterios clínicos típicos, o que confundía o diagnóstico. Si algunha muller expresaba o mesmo dor de angina que os homes, pola contra, diagnosticábanlle con facilidade a angina do corazón. Así é como Healy compara a película coa situación dos hospitais. Segundo el, en ambos os casos, as mulleres só adquirían un trato correcto cando aparecían homes, nun vestidas de homes e no outro presentaban síntomas de ser humano.

Da man desta editorial fóronse aclarando as diferenzas sexuais da angina do corazón. A dor de angina prodúcese cando existe una insuficiencia coronaria do corazón e, nos homes, descríbese como una sensación de dor de peito e/ou presión extensible aos brazos. As mulleres non sempre teñen dor de angina antes dun infarto do corazón, e nas que o sofren, as características da dor poden ser diferentes: aguillóns de peito e dor que se estende ao pescozo, á matogueira, á garganta, ao tórax ou ao respaldo. A respiración tamén é frecuente en ambos os sexos.

Con todo, a síndrome de Yentl segue vivo e hai quen di estar en plena forma. Dado que a incidencia dos infartos é maior nos homes, séguese considerando como enfermidade masculina ao esquecerse de que é a principal causa de morte en ambos os sexos. Debido a estes fenómenos e carencias, o prognóstico das mulleres con insuficiencia cardíaca é hoxe máis frouxo. De feito, as probas diagnósticas e os tratamentos non son tan precisos paira as mulleres como paira os homes, xa que os experimentos preliminares, en xeral, realizáronse co sexo masculino. Por que só cos machos?

Bernadine Healy (1944-2011). Primeira directora feminina do Instituto Estadounidense de Saúde (NIH). Autor da pioneira síndrome editorial The Yentl Syndrome. Ed. NIH

Lonxe das costelas de Adán

Fai uns poucos anos pensábase que só as células do sistema reprodutivo diferenciábanse en función do sexo, que o resto de células e sistemas biolóxicos eran idénticos en ambos os sexos. Así as cousas, parecía suficiente realizar os experimentos cos machos, xa que se sabía que nas femias os resultados eran os mesmos. Agora sabemos que toda célula ten o sexo do seu dono e que hai moitas diferenzas máis aló do sistema reprodutivo. Por exemplo, as células inmunitarias das femias responderán con máis forza ante unha bacteria e eliminarano con máis facilidade. Por outra banda, esta gran reacción inmunitaria espontánea ten tamén o seu lado negativo. As mulleres padecen máis enfermidades autoinmunes como a artrite e a esclerose múltiple, nas que as defensas atacan ao propio corpo. A maior incidencia de depresión entre as mulleres tamén está relacionada con esta gran inmunidade, xa que se cre que a actividade permanente das defensas pode danar os espazos emocionais do cerebro. O risco de mortalidade por cancro é 1,6 veces superior nos homes. Aínda que descoñecemos a causa desta última, os investigadores suxeriron diferentes mecanismos antioxidantes e diferenzas sexuais no sistema inmune e as hormonas.

Tamén se atoparon diferenzas sexuais en investigacións in vitro, é dicir, en investigacións con células baleiras sen utilizar animais. As neuronas femininas, por exemplo, asimilan o mensaxeiro que regula a dopamina, a dor e o pracer ao dobre da velocidade que os machos. Ademais, as neuronas masculinas e femininas compórtanse de forma diferente durante a época de apoptosis, é dicir, durante o proceso de morte celular. No caso das células nai derivadas dos músculos, as células nai femias son máis persistentes e teñen maior capacidade paira rexenerar o músculo esquelético. Por outra banda, as células do fígado das femias teñen máis xenes CYP3A. Esta última diferenza é fundamental, xa que este xene participa na metabolización de moitos dos fármacos existentes no mercado. Neste sentido, as mulleres teñen un risco entre un 50-75% maior de exposición aos efectos nocivos dos fármacos. Á vista dos datos anteriores é difícil comprender por que non se realizan experimentos con femias. Pero, como veremos a continuación, existe una idea fortemente arraigada na comunidade científica que fai que as femias sexan excluídas dos experimentos e que ten que ver coa regra.

Femias, complicadas ou descoñecidas?

Neurona cerebral rata. As neuronas, do mesmo xeito que outras moitas células, actúan de forma diferente segundo o sexo. Ed. Andy Mabbett/CC-BY-SA-3.0

Segundo algúns investigadores, a incorporación de femias nas investigacións dificultaría a metodoloxía dos experimentos e a obtención de resultados sólidos, xa que as femias de rato son máis variables. Esta variabilidade atribuíuse a alteracións hormonais propias do ciclo estral, equivalente ao da regra humana. Ademais de aumentar a complexidade das investigacións, suxírese que o uso das femias encarecería os experimentos, xa que se necesitarían máis horas de traballo paira determinar en que fase do ciclo estral atópanse en cada momento, e que habería que comprar moitos ratos femias paira poder agrupalos segundo o ciclo.

Con todo, unha xigantesca análise realizada en 2014 en EE.UU tendo en conta ratos de diferentes razas revelou que as femias non son máis variables que os machos, nin nas medicións biolóxicas nin no comportamento. Noutras palabras, a variabilidade que poden presentar as femias coa fluctuación hormonal non é superior á existente entre elas. Esta última investigación puxo en cuestión esta necesidade de controlar o ciclo estral que antes se consideraba fundamental.

A pesar de todo, está claro que hai que ter en conta ambos os sexos para que as investigacións sexan exactas e explotables, pero os datos que reflicten a práctica real non son moi satisfactorios. Só o 31% dos ensaios clínicos paira a investigación de enfermidades cardiovasculares inclúen ás mulleres e os estudos de depresión con femias non alcanzan o 45%. Ademais, segundo un traballo realizado na base de datos biomédica Medline, dos 443 artigos publicados en 2010 e 2011 só o 28% utilizou ratos femias, e dos 71 artigos publicados na revista Pain sobre a dor en 2015, 56 non utilizaron femias.

A outra cara da moeda

Estrutura normal do óso e estrutura alterada. Aínda que a osteoporose asóciase a mulleres, tamén afecta os homes. Ed. NIH/CC-BY-SA-3.0

Aínda que a tendencia xeral é contraria, hai enfermidades pouco estudadas no sexo rosa que teñen maior incidencia nas mulleres, como a osteoporose. Considérase que una persoa ten osteoporose cando diminúe a consistencia dos seus ósos e aumenta o risco de fractura ósea. Investigouse moito sobre a osteoporose das mulleres, xa que tras a menopausa detéctanse numerosos casos, pero tamén afecta os homes. En Europa, un terzo das fracturas de cadeira relacionadas coa osteoporose prodúcense en homes, pero teñen poucas posibilidades de prevención e tratamento, xa que se considera una enfermidade postmenopáusica das mulleres. A osteoporose primaria, a máis coñecida, aparece coa idade e, coa menopausa, agrávase debido ao descenso dos estrógenos que até entón protexeron os ósos da muller. Nos homes, os andrógenos son os que teñen función protectora e a súa diminución é moi gradual, polo que a osteoporose non aparece de súpeto nos homes. A osteoporose secundaria, pola contra, é máis frecuente nos homes que nas mulleres e está relacionada con situacións clínicas e tratamentos que poden causar a perda de masa ósea. Con todo, temos pouca información sobre a osteoporose masculina.

Outro tanto ocorre co cancro de mama. A súa incidencia en homes é moi baixa, e practicamente a totalidade dos estudos sobre o tema realizáronse con mulleres e animais femias. Debido ao seu escaso coñecemento, o diagnóstico adoita ser tardío e o tratamento está baseado nas mulleres, aínda que se suxire que o tipo de tumor pode ser diferente nos homes.

Aínda que pareza paradoxal, hai organizacións que teñen clara a necesidade de distinguir machos e femias nas súas investigacións co obxectivo da igualdade. A Asociación de Alimentos e Medicamentos (FDA) e o Instituto de Saúde de Estados Unidos (NIH) regularon a inclusión de ambos os sexos nas súas investigacións. Ademais, sumouse a esta iniciativa as revistas Nature e Journal of Neuroscience Research, entre outras.

Bibliografía

Baggio, G.; Corsini, A.; Floreani, A.; Giannini, S.: “Gender medicine : a task for the third millennium”. Clin Chem Lab Med, 51 (2013), 713–727. xusto:10.1515/cclm-2012-0849.
Healy, B. The Yentl Syndrome. N. Engl. J. Med. 325, (1991), 274–276. Doc:10.1056/NEJM199107253250408.
Johnson, P.; Fitzgerald, T.; Salganicoff, A.; Wood, S.; Goldstein, J.: Why Women’s Health Can’t Wait. Brigham and Women’s Hospital (2014).
Klein, S. L.: “Inmune Cells Have Sex and Xo Should Journal Articles”. Endocrinology, 153(6) (2012), 2544–2550. http://doi.org/10.1210/en.2011-2120
Park, S. M.; Merz, C. N: “Women and Ischemic Heart Disease: Recognition, Diagnosis and Management”. Korean Circ J, 46(4) (2016): 433-442. https://doi.org/10.4070/kcj.2016.46.4.433
Prager, E. M.: “Addressing sex as a biological variable”. J. Neurosci. Res, 95 (2017), a11:10.1002/jnr.23979.
Prenderg, B. J.; Onishi, K. G.; Zucker, I.: “Female mice liberated for inclusion in neuroscience and biomedical research”. Neurosci. Biobehav. Rev., 40 (2014), 1 – 5. doi:10.1016/j.neubiorev.2014.01.001.
Shah, K.; McCormack, C. R.; Bradbury, N. A. “Do you know the sex of your cells?” Am. J. Physiol. Cell Physiol, 306 (2014), C3–18. doi:10.1152/ajpcell.00281.2013.

Nota

O autor quere agradecer a colaboración predoctoral do Goberno Vasco.

Babesleak
Eusko Jaurlaritzako Industria, Merkataritza eta Turismo Saila