Sexe, una variable oblidada per la ciència

Labaka Etxeberria, Ainitze

Erizaina

Erizaintza II saileko irakasle eta ikertzailea EHU

Per què es diagnostiquen tard malalties del cor a les dones? Hi ha osteoporosi en els homes? Si la majoria dels afectats per la depressió és femenina, per què s'investiga habitualment en els animals? En 1991 una editorial, escrita per Bernadine Healy en la revista The New England Journal of Medicine, va aixecar pólvores i va obrir el camí per a advertir que les recerques realitzades només en un sexe no poden generalitzar-se simplement a l'altre sexe. Però encara, en la majoria dels casos, la ciència treballa amb cèl·lules, animals o persones, i la femella només els té en compte en els estudis de maternitat i menopausa. En 2017, la revista Journal of Neuroscience Research ha recordat la necessitat de tenir en compte el sexe com a variable biològica, és a dir, les diferències entre subjectes masculins i femenins. Analitzem l'evolució d'aquest conflicte científic.
sexua-zientziak-ahaztutako-aldagaia
En la majoria dels estudis de laboratori s'utilitzen ratolins masculins. Ed. Rama, Wikimedia Commons/CC-BY-SA-2.0-FR

La síndrome de Yentl no és una síndrome real, però sí un fenomen greu. El metge Bernadine Healy, sota el títol The Yentl Syndrome, va denunciar que les dones amb malaltia cardiovascular rebien sovint diagnòstics i tractaments inadequats. En homenatge al protagonista d'una pel·lícula, va posar el nom de Yentl a la síndrome. En la pel·lícula, Yentle volia estudiar Talmud, les regles i costums dels jueus. No obstant això, en ser dona, aquesta escola estava prohibida i es va disfressar i només fent-se passar per home va aconseguir tenir la mateixa oportunitat que els homes.

Què té a veure aquesta pel·lícula amb les malalties cardiovasculars? Doncs bé, Healy es va vincular al fet que quan les dones que van sofrir un infart del cor acudien a l'hospital amb un malestar previ, els professionals sanitaris no percebien que era un problema de cor ni fins que es produís l'infart. De fet, els catalogats en els manuals de cardiologia com a símptomes típics de l'angina del cor procedien d'estudis realitzats exclusivament amb homes. Però l'anatomia de les venes cardíaques és diferent en les persones i també els símptomes. Per tant, els símptomes típics de les dones no sempre s'ajustaven als criteris clínics típics, la qual cosa confonia el diagnòstic. Si alguna dona expressava el mateix dolor d'angina que els homes, per contra, li diagnosticaven amb facilitat l'angina del cor. Així és com Healy compara la pel·lícula amb la situació dels hospitals. Segons ell, en tots dos casos, les dones només adquirien un tracte correcte quan apareixien homes, en un vestides d'homes i en l'altre presentaven símptomes d'ésser humà.

De la mà d'aquesta editorial s'han anat aclarint les diferències sexuals de l'angina del cor. El dolor d'angina es produeix quan existeix una insuficiència coronària del cor i, en els homes, es descriu com una sensació de dolor de pit i/o pressió extensible als braços. Les dones no sempre tenen dolor d'angina abans d'un infart del cor, i en les quals el sofreixen, les característiques del dolor poden ser diferents: agullons de pit i dolor que s'estén al coll, al matoll, a la gola, al tòrax o al suport. La respiració també és freqüent en tots dos sexes.

No obstant això, la síndrome de Yentl continua viu i hi ha qui diu estar en plena forma. Atès que la incidència dels infarts és major en els homes, es continua considerant com a malaltia masculina en oblidar-se que és la principal causa de mort en tots dos sexes. A causa d'aquests fenòmens i manques, el pronòstic de les dones amb insuficiència cardíaca és avui més fluix. De fet, les proves diagnòstiques i els tractaments no són tan precisos per a les dones com per als homes, ja que els experiments preliminars, en general, s'han realitzat amb el sexe masculí. Per què només amb els mascles?

Bernadine Healy (1944-2011). Primera directora femenina de l'Institut Estatunidenc de Salut (NIH). Autor de la pionera síndrome editorial The Yentl Syndrome. Ed. NIH

Lluny de les costelles d'Adán

Fa uns pocs anys es pensava que només les cèl·lules del sistema reproductiu es diferenciaven en funció del sexe, que la resta de cèl·lules i sistemes biològics eren idèntics en tots dos sexes. Així les coses, semblava suficient realitzar els experiments amb els mascles, ja que se sabia que en les femelles els resultats eren els mateixos. Ara sabem que tota cèl·lula té el sexe del seu amo i que hi ha moltes diferències més enllà del sistema reproductiu. Per exemple, les cèl·lules immunitàries de les femelles respondran amb més força davant un bacteri i ho eliminaran amb més facilitat. D'altra banda, aquesta gran reacció immunitària espontània té també el seu costat negatiu. Les dones pateixen més malalties autoimmunes com l'artritis i l'esclerosi múltiple, en les quals les defenses ataquen al propi cos. La major incidència de depressió entre les dones també està relacionada amb aquesta gran immunitat, ja que es creu que l'activitat permanent de les defenses pot danyar els espais emocionals del cervell. El risc de mortalitat per càncer és 1,6 vegades superior en els homes. Encara que desconeixem la causa d'aquesta última, els investigadors han suggerit diferents mecanismes antioxidants i diferències sexuals en el sistema immune i les hormones.

També s'han trobat diferències sexuals en recerques in vitro, és a dir, en recerques amb cèl·lules buides sense utilitzar animals. Les neurones femenines, per exemple, assimilen el missatger que regula la dopamina, el dolor i el plaer al doble de la velocitat que els mascles. A més, les neurones masculines i femenines es comporten de manera diferent durant l'època d'apoptosi, és a dir, durant el procés de mort cel·lular. En el cas de les cèl·lules mare derivades dels músculs, les cèl·lules mare femelles són més persistents i tenen major capacitat per a regenerar el múscul esquelètic. D'altra banda, les cèl·lules del fetge de les femelles tenen més gens CYP3A. Aquesta última diferència és fonamental, ja que aquest gen participa en la metabolización de molts dels fàrmacs existents en el mercat. En aquest sentit, les dones tenen un risc entre un 50-75% major d'exposició als efectes nocius dels fàrmacs. A la vista de les dades anteriors és difícil comprendre per què no es realitzen experiments amb femelles. Però, com veurem a continuació, existeix una idea fortament arrelada en la comunitat científica que fa que les femelles siguin excloses dels experiments i que té a veure amb la regla.

Femelles, complicades o desconegudes?

Neurona cerebral rata. Les neurones, igual que moltes altres cèl·lules, actuen de manera diferent segons el sexe. Ed. Andy Mabbett/CC-BY-SA-3.0

Segons alguns investigadors, la incorporació de femelles en les recerques dificultaria la metodologia dels experiments i l'obtenció de resultats sòlids, ja que les femelles de ratolí són més variables. Aquesta variabilitat s'ha atribuït a alteracions hormonals pròpies del cicle estral, equivalent al de la regla humana. A més d'augmentar la complexitat de les recerques, se suggereix que l'ús de les femelles encariria els experiments, ja que es necessitarien més hores de treball per a determinar en quina fase del cicle estral es troben a cada moment, i que caldria comprar molts ratolins femelles per a poder agrupar-los segons el cicle.

No obstant això, una gegantesca anàlisi realitzada en 2014 als EUA tenint en compte ratolins de diferents races va revelar que les femelles no són més variables que els mascles, ni en els mesuraments biològics ni en el comportament. En altres paraules, la variabilitat que poden presentar les femelles amb la fluctuació hormonal no és superior a l'existent entre elles. Aquesta última recerca ha posat en qüestió aquesta necessitat de controlar el cicle estral que abans es considerava fonamental.

Malgrat tot, és clar que cal tenir en compte tots dos sexes perquè les recerques siguin exactes i explotables, però les dades que reflecteixen la pràctica real no són molt satisfactoris. Només el 31% dels assajos clínics per a la recerca de malalties cardiovasculars inclouen a les dones i els estudis de depressió amb femelles no aconsegueixen el 45%. A més, segons un treball realitzat en la base de dades biomèdica Medline, dels 443 articles publicats en 2010 i 2011 només el 28% va utilitzar ratolins femelles, i dels 71 articles publicats en la revista Pain sobre el dolor en 2015, 56 no van utilitzar femelles.

L'altra cara de la moneda

Estructura normal de l'os i estructura alterada. Encara que l'osteoporosi s'associa a dones, també afecta als homes. Ed. NIH/CC-BY-SA-3.0

Si bé la tendència general és contrària, hi ha malalties poc estudiades en el sexe rosa que tenen major incidència en les dones, com l'osteoporosi. Es considera que una persona té osteoporosi quan disminueix la consistència dels seus ossos i augmenta el risc de fractura òssia. S'ha investigat molt de sobre l'osteoporosi de les dones, ja que després de la menopausa es detecten nombrosos casos, però també afecta als homes. A Europa, un terç de les fractures de maluc relacionades amb l'osteoporosi es produeixen en homes, però tenen poques possibilitats de prevenció i tractament, ja que es considera una malaltia postmenopáusica de les dones. L'osteoporosi primària, la més coneguda, apareix amb l'edat i, amb la menopausa, s'agreuja a causa del descens dels estrògens que fins llavors han protegit els ossos de la dona. En els homes, els andrògens són els que tenen funció protectora i la seva disminució és molt gradual, per la qual cosa l'osteoporosi no apareix de sobte en els homes. L'osteoporosi secundària, per contra, és més freqüent en els homes que en les dones i està relacionada amb situacions clíniques i tractaments que poden causar la pèrdua de massa òssia. No obstant això, tenim poca informació sobre l'osteoporosi masculina.

Un altre punt ocorre amb el càncer de mama. La seva incidència en homes és molt baixa, i pràcticament la totalitat dels estudis sobre el tema s'han realitzat amb dones i animals femelles. A causa del seu escàs coneixement, el diagnòstic sol ser tardà i el tractament està basat en les dones, encara que se suggereix que el tipus de tumor pot ser diferent en els homes.

Encara que sembli paradoxal, hi ha organitzacions que tenen clara la necessitat de distingir mascles i femelles en les seves recerques amb l'objectiu de la igualtat. L'Associació d'Aliments i Medicaments (FDA) i l'Institut de Salut dels Estats Units (NIH) han regulat la inclusió de tots dos sexes en les seves recerques. A més, s'ha sumat a aquesta iniciativa les revistes Nature i Journal of Neuroscience Research, entre altres.

Bibliografia

Baggio, G.; Corsini, A.; Floreani, A.; Giannini, S.: “Gender medicine : a task for the third millennium”. Clin Chem Lab Med, 51 (2013), 713–727. just:10.1515/cclm-2012-0849.
Healy, B. The Yentl Syndrome. N. Engl. J. Med. 325, (1991), 274–276. Doc:10.1056/NEJM199107253250408.
Johnson, P.; Fitzgerald, T.; Salganicoff, A.; Wood, S.; Goldstein, J.: Why Women’s Health Ca’t Wait. Brigham and Women’s Hospital (2014).
Klein, S. L.: “Immune Cells Have Sex and Sota Should Journal Articles”. Endocrinology, 153(6) (2012), 2544–2550. http://doi.org/10.1210/en.2011-2120
Park, S. M.; Merz, C. N: “Women and Ischemic Heart Disease: Recognition, Diagnosi and Management”. Korean Circ J, 46(4) (2016): 433-442. https://doi.org/10.4070/kcj.2016.46.4.433
Prager, E. M.: “Addressing sex as a biological variable”. J. Neurosci. Cap de bestiar, 95 (2017), a11:10.1002/jnr.23979.
Prenderg, B. J.; Onishi, K. G.; Zucker, I.: “Female mice liberated for inclusion in neuroscience and biomedical research”. Neurosci. Biobehav. Rev., 40 (2014), 1 – 5. doi:10.1016/j.neubiorev.2014.01.001.
Shah, K.; McCormack, C. R.; Bradbury, N. A. “Do you know the sex of your cells?” Am. J. Physiol. Cell Physiol, 306 (2014), C3–18. doi:10.1152/ajpcell.00281.2013.

Nota

L'autor vol agrair la col·laboració predoctoral del Govern Basc.

Babesleak
Eusko Jaurlaritzako Industria, Merkataritza eta Turismo Saila