Taxol: exemplo de dúas caras da natureza
Dicir que as bases da morte e a vida ás veces teñen a mesma fonte non é sempre una ocorrencia. No caso que nos ocupa, os primeiros materialízanse na árbore denominada tezo, taxus baccata, que aparece no escudo de Gipuzkoa, e os segundos na sustancia denominada taxol (figura 1) que pode obterse do mesma árbore. Son dúas caras totalmente diferentes dunha mesma realidade.
Nos nosos montes quedan escasos exemplares da muela, a maioría decorados en xardíns. Paira crecer, esta árbore escolle sombras frías e montañosas, cunha altura de vinte metros e una capacidade de vida de máis de mil anos. Na súa mocidade ten una pel avermellada, aínda que logo vólvese máis escura. Follas, punteadas e verdes, formando fileiras. Como no caso doutras plantas dioicas, atopamos árbores macho e femias, cuxos froitos están rodeados dun arilo vermello e brillante. A madeira, sen resina e moi dura, tanto en carpintaría como en carpintaría, sempre foi apreciada, e esa estimación sería a principal razón de que en Euskal Herria quedasen uns poucos dentes.
Mentres que no arilo que rodea os froitos hai una sustancia narcótica chamada efedrina (figura 1), no resto da árbore hai diferentes cantidades dunha mestura alcaloide venenosa denominada taxina. A inxestión deste último pode matar parando o pulmón. Estas dúas sustancias químicas son as responsables da mitoloxía que se xera ao redor desta árbore. A parte mitológica do promontorio, o taxus, comeza a soar no seu nome taxonómico. Da palabra taxos ou taxis (fila), pola disposición das follas, tomou o nome. O tezo, polo seu veleno, deu nome ás sustancias tóxicas que inicialmente se ían a taxar. Hai que dicir que en Italia se coñece como “a árbore da morte”. Nos relatos coñecidos polas guerras entre romanos e vascos aparece tamén o tezo.
Din que os vascos fregaban as puntas das súas frechas con veleno da muela nos ataques contra os romanos. Tamén bebían veleno antes de caer a mans dos romanos, matándose. Ou cando os romanos púñanos na cruz, comían aos arilos e superaban a dor, cantando mentres morrían e insultando aos romanos, que lles miraban con medo e coa boca aberta.
Tanto os pastores como os baserritarras trataron de manter esta árbore o máis afastado posible para que os animais non comesen as follas e os froitos da muela. Como vemos, esta árbore estivo relacionado coa morte até a década de 1960. A principios desta década o Instituto Estadounidense de Loita contra o Cancro descubriu a presenza de sustancias extraídas de diferentes tipos de plantas: O extracto cru extraído da cortiza, Hagina do Pacífico, Taxus brevifolia, mostrou a actividade contra células cancerosas e certos tumores responsables do desenvolvemento da leucemia. En consecuencia, en 1971, Wall e o seu equipo de investigadores illaron do citado composto cru un taxol composto activo que, coa axuda dunha análise de raios X, consolidou completamente a súa estrutura química.
As investigacións realizadas até a data reveláronnos o especial que é o taxi. Entre 1960 e 1981 analizáronse 100.000 sustancias de 35.000 plantas, sendo o taxol o máis activo de todas as atopadas. Os compostos citotóxicos frean a repetición celular. Tendo en conta que una das principais características do cancro é a proliferación incontrolada de células, considérase una forma moi adecuada de combater esta enfermidade.
Existen varios compostos que presentan esta característica, con diferentes tipos de efectos, momentos e formas (Figura 2). Opcionalmente, os alcaloides obtidos das plantas de Vinca e o taxol son os que actúan sobre os microtúbulos. Están constituídos por cadeas de heterodimeros formadas polo microtúbulo e a tubulina, formadas pola polimerización levada a cabo coa axuda do guanosin-5’-trifosfato (GTP). Una das súas funcións é formar o eixo acromático necesario paira canalizar a distribución de cromosomas duplicados na mitosis, de forma que as dúas células xeradas dunha célula teñan o mesmo ADN.
Vinca
mentres que os alcaloides inhiben a polimerización dos heterodimeros, o taxol consegue que se produza una polimerización sen apoio de GTP, dando como resultado que os microtúbulos forman grupos de cadeas non normais. Por iso, o eixo acromático non se completa correctamente e a mitosis de células cancerosas queda no paso denominado profase
Este mecanismo, que fixo do taxi un lugar tan interesante, permite conseguir una actividade citotóxica moi sólida contra os cancros de leucemia, ovarios, pulmón, mama e melanoma. Segundo os ensaios realizados nos últimos anos con centos de enfermos, moitos cancros cúranse. Pero un taxol cun efecto tan milagroso contra o cancro non está aínda no mercado de medicamentos. A razón diso explícase por dous motivos: por unha banda, pola existencia de problemas paira obter esta sustancia. Por exemplo, paira obter un quilogramo de taxol sería necesario cortar 3.000 árbores e despois realizar extraccións moi complexas. Por outra banda, ao ser un taxi hidrófobo a inxestión directa non é adecuada, prodúcense reaccións de hipersensibilización por parte de sustancias auxiliares empregadas como condutor. A necesidade de resolver este último problema atrasou os ensaios clínicos durante cinco anos.
A obtención directa do taxi desde o tronco da muela supón un enorme dano ecolóxico. Pero afortunadamente hai una vía paira afrontar este problema: a síntese química. A síntese pode prover o taxi necesario paira curar á xente e evitar o tezo. Por tanto, esta vía resolve os dous problemas á vez. Tanto os químicos como os bioquímicos, nada máis coñecer a estrutura do taxi, iniciaron a súa síntese. Na figura 4 resúmense as diferentes rutas seguidas neste xigantesco traballo. En primeiro lugar, merece a pena mencionar as sínteses obtidas a través dos cultivos celulares. A clave deste camiño é atopar células que sintetizan o taxol. Estes cultívanse in vitro , recollendo o taxol que producen. Varias industrias que traballan neste camiño obtiveron moi bos resultados ao cultivar células extraídas da taxus brevifolia.
Con todo, a vía máis rendible até a data é a da semisíntesis, é dicir, a extracción directa de parte da molécula nas plantas e a obtención da outra parte mediante síntese química. As dúas partes que habería que unir no noso caso serían una derivada da muela, taxus baccata, a baccatina que se extrae directamente das follas III (figura 1) e a fenilisoserina que pode sintetizarse químicamente. Neste caso, ademais de ser una extracción máis sinxela que a propia do taxol que salgue do tronco da muela, o rendemento é moito mellor (paira obter un quilogramo de baccatina III necesítanse 3000 quilogramos de follas e ademais, como as follas renóvanse cada ano, pódese repetir continuamente).
Cabe sinalar que sobre a síntese de fenilisoserina pódense atopar numerosos métodos, uno dos cales se materializou en 1990 no Departamento de Química Orgánica da Facultade de Química de San Sebastián. Este traballo foi o inicio da metodoloxía máis adecuada actualmente paira a síntese do taxi.
Cabe destacar, por outra banda, os traballos realizados durante estes anos paira conseguir una completa síntese química do taxi. A última parte do longo histórico desta síntese chegou en 1994; R. A. Holton e K. C. Dous grupos de investigadores, liderados polos estadounidenses Nicolaou, conseguiron una síntese completa do taxol seguindo dous camiños diferentes. Holton, partindo de Kanford ( 3 ) e utilizando a síntese iterativa, obtivo a baccatina III. Con todo, Nicolaou, facendo una síntese converxente con ( 4 ) e ( 5 ), chegou ao mesmo composto.
Cabe sinalar que aínda que ambas as sínteses son adecuadas a nivel de laboratorio, a ampliación do proceso até o nivel de produción require aínda una gran simplificación da metodoloxía utilizada. Con todo, isto non mingua nin a Holton nin a Nicolaou, xa que esta síntese supuxo un avance moi importante na síntese química de produtos naturais. Neste momento os investigadores están a tratar de obter compostos similares ao taxol que, ademais de manter ou mellorar a actividade do taxol, poderían superar as súas limitacións, por exemplo a hidrofobia antes indicada.
Este caso móstranos a singularidade da Natureza, xa que o veleno e o medicamento aparecen no mesmo árbore. A historia do Taxol móstranos a complexidade da Natureza: unha soa árbore, un tezo, un antigo veleno e o medicamento actual. Só a sabedoría do ser humano poderá distinguila polo seu dano ou pola súa saúde.
En breve o taxi sairá ao mercado como medicamento e esperamos que se cumpran todas as expectativas.
Agradecemento:
O profesor Jesus Mari Aizpurua e Iñaki Ganboa agradecen este artigo
pola facilidade e o valor que me deron paira escribir. Regina, Txema e Mikel eran incomprensibles
por facer comprensibles as declaracións. E por último quixese agradecer a Jon Andoni Arozena.
1.
toda a bibliografía obtida.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
