Taxol: ejemplo de dos caras de la naturaleza
Decir que las bases de la muerte y la vida a veces tienen la misma fuente no es siempre una ocurrencia. En el caso que nos ocupa, los primeros se materializan en el árbol denominado tejo, taxus baccata, que aparece en el escudo de Gipuzkoa, y los segundos en la sustancia denominada taxol (figura 1) que puede obtenerse del mismo árbol. Son dos caras totalmente diferentes de una misma realidad.
En nuestros montes quedan escasos ejemplares de la muela, la mayoría decorados en jardines. Para crecer, este árbol escoge sombras frías y montañosas, con una altura de veinte metros y una capacidad de vida de más de mil años. En su juventud tiene una piel rojiza, aunque luego se vuelve más oscura. Hojas, punteadas y verdes, formando hileras. Como en el caso de otras plantas dioicas, encontramos árboles machos y hembras, cuyos frutos están rodeados de un arilo rojo y brillante. La madera, sin resina y muy dura, tanto en carpintería como en carpintería, siempre ha sido apreciada, y esa estimación sería la principal razón de que en Euskal Herria quedaran unos pocos dientes.
Mientras que en el arilo que rodea los frutos hay una sustancia narcótica llamada efedrina (figura 1), en el resto del árbol hay diferentes cantidades de una mezcla alcaloide venenosa denominada taxina. La ingestión de este último puede matar parando el pulmón. Estas dos sustancias químicas son las responsables de la mitología que se genera en torno a este árbol. La parte mitológica del promontorio, el taxus, comienza a sonar en su nombre taxonómico. De la palabra taxos o taxis (fila), por la disposición de las hojas, ha tomado el nombre. El tejo, por su veneno, dio nombre a las sustancias tóxicas que inicialmente se iban a taxar. Hay que decir que en Italia se conoce como “el árbol de la muerte”. En los relatos conocidos por las guerras entre romanos y vascos aparece también el tejo.
Dicen que los vascos frotaban las puntas de sus flechas con veneno de la muela en los ataques contra los romanos. También bebían veneno antes de caer a manos de los romanos, matándose. O cuando los romanos los ponían en la cruz, comían a los arilos y superaban el dolor, cantando mientras morían y insultando a los romanos, que les miraban con miedo y con la boca abierta.
Tanto los pastores como los baserritarras han tratado de mantener este árbol lo más alejado posible para que los animales no comieran las hojas y los frutos de la muela. Como vemos, este árbol ha estado relacionado con la muerte hasta la década de 1960. A principios de esta década el Instituto Estadounidense de Lucha contra el Cáncer descubrió la presencia de sustancias extraídas de diferentes tipos de plantas: El extracto crudo extraído de la corteza, Hagina del Pacífico, Taxus brevifolia, mostró la actividad contra células cancerosas y ciertos tumores responsables del desarrollo de la leucemia. En consecuencia, en 1971, Wall y su equipo de investigadores aislaron del citado compuesto crudo un taxol compuesto activo que, con la ayuda de un análisis de rayos X, consolidó completamente su estructura química.
Las investigaciones realizadas hasta la fecha nos han revelado lo especial que es el taxi. Entre 1960 y 1981 se han analizado 100.000 sustancias de 35.000 plantas, siendo el taxol el más activo de todas las encontradas. Los compuestos citotóxicos frenan la repetición celular. Teniendo en cuenta que una de las principales características del cáncer es la proliferación incontrolada de células, se considera una forma muy adecuada de combatir esta enfermedad.
Existen varios compuestos que presentan esta característica, con diferentes tipos de efectos, momentos y formas (Figura 2). Opcionalmente, los alcaloides obtenidos de las plantas de Vinca y el taxol son los que actúan sobre los microtúbulos. Están constituidos por cadenas de heterodimeros formadas por el microtúbulo y la tubulina, formadas por la polimerización llevada a cabo con la ayuda del guanosin-5’-trifosfato (GTP). Una de sus funciones es formar el eje acromático necesario para canalizar la distribución de cromosomas duplicados en la mitosis, de forma que las dos células generadas de una célula tengan el mismo ADN.
Vinca
mientras que los alcaloides inhiben la polimerización de los heterodimeros, el taxol consigue que se produzca una polimerización sin apoyo de GTP, dando como resultado que los microtúbulos forman grupos de cadenas no normales. Por ello, el eje acromático no se completa correctamente y la mitosis de células cancerosas queda en el paso denominado profase
Este mecanismo, que ha hecho del taxi un lugar tan interesante, permite conseguir una actividad citotóxica muy sólida contra los cánceres de leucemia, ovarios, pulmón, mama y melanoma. Según los ensayos realizados en los últimos años con cientos de enfermos, muchos cánceres se curan. Pero un taxol con un efecto tan milagroso contra el cáncer no está aún en el mercado de medicamentos. La razón de ello se explica por dos motivos: por un lado, por la existencia de problemas para obtener esta sustancia. Por ejemplo, para obtener un kilogramo de taxol sería necesario cortar 3.000 árboles y después realizar extracciones muy complejas. Por otra parte, al ser un taxi hidrófobo la ingestión directa no es adecuada, se producen reacciones de hipersensibilización por parte de sustancias auxiliares empleadas como conductor. La necesidad de resolver este último problema ha retrasado los ensayos clínicos durante cinco años.
La obtención directa del taxi desde el tronco de la muela supone un enorme daño ecológico. Pero afortunadamente hay una vía para afrontar este problema: la síntesis química. La síntesis puede proveer el taxi necesario para curar a la gente y evitar el tejo. Por tanto, esta vía resuelve los dos problemas a la vez. Tanto los químicos como los bioquímicos, nada más conocer la estructura del taxi, iniciaron su síntesis. En la figura 4 se resumen las diferentes rutas seguidas en este gigantesco trabajo. En primer lugar, merece la pena mencionar las síntesis obtenidas a través de los cultivos celulares. La clave de este camino es encontrar células que sintetizan el taxol. Estos se cultivan in vitro, recogiendo el taxol que producen. Varias industrias que trabajan en este camino han obtenido muy buenos resultados al cultivar células extraídas de la taxus brevifolia.
Sin embargo, la vía más rentable hasta la fecha es la de la semisíntesis, es decir, la extracción directa de parte de la molécula en las plantas y la obtención de la otra parte mediante síntesis química. Las dos partes que habría que unir en nuestro caso serían una derivada de la muela, taxus baccata, la baccatina que se extrae directamente de las hojas III (figura 1) y la fenilisoserina que puede sintetizarse químicamente. En este caso, además de ser una extracción más sencilla que la propia del taxol que sale del tronco de la muela, el rendimiento es mucho mejor (para obtener un kilogramo de baccatina III se necesitan 3000 kilogramos de hojas y además, como las hojas se renuevan cada año, se puede repetir continuamente).
Cabe señalar que sobre la síntesis de fenilisoserina se pueden encontrar numerosos métodos, uno de los cuales se materializó en 1990 en el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Química de San Sebastián. Este trabajo fue el inicio de la metodología más adecuada actualmente para la síntesis del taxi.
Cabe destacar, por otra parte, los trabajos realizados durante estos años para conseguir una completa síntesis química del taxi. La última parte del largo histórico de esta síntesis ha llegado en 1994; R. A. Holton y K. C. Dos grupos de investigadores, liderados por los estadounidenses Nicolaou, han conseguido una síntesis completa del taxol siguiendo dos caminos diferentes. Holton, partiendo de Kanford ( 3 ) y utilizando la síntesis iterativa, ha obtenido la baccatina III. Sin embargo, Nicolaou, haciendo una síntesis convergente con ( 4 ) y ( 5 ), ha llegado al mismo compuesto.
Cabe señalar que si bien ambas síntesis son adecuadas a nivel de laboratorio, la ampliación del proceso hasta el nivel de producción requiere todavía una gran simplificación de la metodología utilizada. Sin embargo, esto no merma ni a Holton ni a Nicolaou, ya que esta síntesis ha supuesto un avance muy importante en la síntesis química de productos naturales. En este momento los investigadores están tratando de obtener compuestos similares al taxol que, además de mantener o mejorar la actividad del taxol, podrían superar sus limitaciones, como por ejemplo la hidrofobia antes indicada.
Este caso nos muestra la singularidad de la Naturaleza, ya que el veneno y el medicamento aparecen en el mismo árbol. La historia del Taxol nos muestra la complejidad de la Naturaleza: un solo árbol, un tejo, un antiguo veneno y el medicamento actual. Sólo la sabiduría del ser humano podrá distinguirla por su daño o por su salud.
En breve el taxi saldrá al mercado como medicamento y esperamos que se cumplan todas las expectativas.
Agradecimiento:
El profesor Jesus Mari Aizpurua e Iñaki Ganboa agradecen este artículo
por la facilidad y el valor que me han dado para escribir. Regina, Txema y Mikel eran incomprensibles
por hacer comprensibles las declaraciones. Y por último quisiera agradecer a Jon Andoni Arozena.
1.
toda la bibliografía obtenida.
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