¿Qué genes nos ayudan a leer?

Carrión Castillo, Amaia

Max Planck Institute for Psycholinguistics-eko ikertzailea

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Ed. -

Leer es una tarea totalmente integrada en nuestro día a día. Unos más, otros menos, pero ¿quién no mira a los titulares del día de los periódicos? ¿Quién no recibe todos los días muchos correos electrónicos, whatsapp y similares? Aunque la lectura en nuestro entorno era una práctica habitual, sólo una minoría tenía esa habilidad en otras épocas y lugares. Incluso en sociedades alfabetizadas, en las que gracias a las escuelas todos hemos recibido ese entrenamiento específico para aprender a leer, leer no es tan fácil como se cree para todas las personas. El objetivo de este artículo es analizar la influencia que los factores genéticos pueden tener en la capacidad de lectura.

¿Leemos todos igual?

Cuando un niño lee peor de lo que se esperaba para su edad, educación e inteligencia (es decir, cometiendo más errores de los necesarios o más lentamente), se le considera un disléxico. Aunque la definición no está totalmente consensuada, en general se acepta una definición de exclusión: la dificultad de leer en una persona disléxica no debe ser consecuencia de otros factores (por ejemplo: bajo nivel de inteligencia o falta de recursos para aprender). Según la población, la dislexia tiene una prevalencia del 5-10%. Es decir, en una habitación de veinte niños, uno o dos tendrían dificultades para leer.

Aunque la dislexia se entiende de forma categórica, también se puede considerar como la parte inferior de un continuum (figura 1). De hecho, al igual que ocurre con otras características (altura, por ejemplo), hay personas que leen mejor que otras (o unas son más altas que otras); la mayoría tiene un nivel medio (la mayoría tiene una altura media), pero también hay personas que tienen un nivel bastante inferior a la media (en relación con la altura son más bajas). Estas últimas se considerarían disléxicas. Por otro lado, hay otros que leen mucho mejor que la media (por ejemplo, tan altos como los jugadores de baloncesto), pero al no tener problemas no los incluimos en una categoría concreta. En este artículo trataremos la dislexia como reflejo de la baja lectura.

Son muchos los pasos que se deben dar para ilustrar la genética de la lectura: primero, (1) aclarar si los genes están afectados, después, (2) identificar las partes significativas del genoma y, finalmente, (3) analizar las consecuencias de la variabilidad en el nivel de ADN presente en esas partes.

¿Qué importancia tiene la genética?

La influencia de los genes en una característica se calcula comparando las diferencias entre los gemelos monocigóticos (idénticos) y los gemelos dicigóticos (parecidos pero no idénticos).

Figura . Imagen de la distribución de una característica continua. En el Eje X hay una variabilidad de características que en rojo aparecen los extremos de la variabilidad. La línea discontinua representa el umbral convencional. Si consideramos la dislexia como el extremo bajo de la lectura, clasificaríamos como disléxico a aquellas personas que se encuentran por debajo del umbral.

De hecho, los gemelos monocigóticos proceden de un solo cigoto y contienen el 100% del material genético. Los gemelos dicigóticos, por su parte, proceden de distintos cigarrillos y, como otros hermanos, comparten el 50% del ADN. Ambos tipos de gemelos permiten un diseño experimental adecuado, ya que además del ADN comparten la mayoría de los factores del entorno (nacimiento en el mismo día, ambiente en casa, alimentación, escuela, etc.). Por lo tanto, al analizar una característica concreta (por ejemplo, altura o dislexia), si los gemelos monocigóticos son más similares a los dicigóticos, puede pensarse que esta mayor similitud se debe a un ADN adicional (50% restante) igual.

Esta medida nos permite conocer qué porcentaje de variación de una característica puede explicar la variación genética. En algunos estudios se ha calculado que utilizando el diseño de los gemelos, los genes representan entre un 30% y un 80% de la lectura. Sabemos, por tanto, que la dislexia y la lectura también están condicionadas en parte por factores genéticos.

¿Cuáles y de qué tipo son estos factores genéticos?

Los estudios realizados durante casi veinte años no nos han proporcionado respuestas fáciles. Se han relacionado varios genes con la lectura y la dislexia (nombres de los más conocidos son ROBO3, DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 siendo) y, retomando la biología de estos genes, se han identificado algunos procesos que son importantes en el cerebro capaz de leer de forma eficaz. Por ejemplo, han visto que algunos de estos genes son importantes para que a lo largo del desarrollo las neuronas migren a su correspondiente capa de cerebro. Sin embargo, todavía no está claro cómo coinciden las piezas de este puzzle para crear un cerebro con capacidad de lectura.

¿Variación normal o anormal?

Si comparamos los genomas de dos personas (es decir, todo su material genético), observamos que hay muchas diferencias en su secuencia de ADN. Comprender la influencia de estas diferencias genéticas en la biología es uno de los principales retos de la genética moderna, ya que si la afectasen, muchos de ellos son sin consecuencias.

Figura . Esquema de los tipos de variaciones genéticas que pueden afectar a la capacidad de lectura. (a) Se muestra la distribución de las dos variedades genéticas comunes (estrellas). Si las personas de menor lectura presentan más de estas variantes, estas variantes genéticas actúan como factores de riesgo y tienen pequeños efectos aditivos. (b) Imagen de una familia de seis miembros. Los cuadrados son hombres y redondos son mujeres. En negro, miembros con una dislexia diagnosticada; en blanco, miembros sin dislexia. La estrella representa una variante genética atípica, que tienen sus familiares con dislexia.

Para facilitar esta interpretación es importante tener en cuenta la frecuencia de las variaciones genéticas. De hecho, la frecuencia de una variante a nivel de población proporciona indirectamente información significativa. La mayor parte de la variación genética que determina nuestra altura, por ejemplo, es normal (de alta frecuencia). Cada cambio tiene muy poca incidencia y actúa como un factor de riesgo. Muchos de estos factores genéticos influyen de forma adicional en la altura. Por otra parte, si un determinado cambio de ADN afecta directamente a una enfermedad o característica (por ejemplo, el parkinson o la dislexia), la frecuencia de esta variante deberá ser menor que la de la característica que la produce (en el caso del parkinson, 0,04-0,1%, en el de la dislexia, 5-10%). Si no fuera así, a nivel de población, habría personas que no desarrollan la enfermedad pero sí que tienen ese cambio y la causalidad de la variación quedaría en duda.

En el caso de la lectura y la dislexia, pueden influir tanto variaciones genéticas normales como anormales (Figura 2). Tomando como punto de partida los cambios extraordinarios, hemos buscado nuevos genes.

Caza de genes relacionados con la dislexia

Teniendo en cuenta la prevalencia del 5% de la dislexia, cabe destacar que en algunas familias la mitad de sus miembros (50%) son disléxicos. Por ello, podemos pensar que en este tipo de familias puede haber alguna variación genética excepcional que tenga una gran influencia en la dislexia. Hemos estudiado a dos familias que han tenido más de diez disléxicos en tres generaciones para buscar nuevos genes que puedan influir en la dislexia.

En primer lugar, en cada familia hemos definido qué zonas del genoma de disléxicos son iguales utilizando la técnica de análisis llamada linkage. Por otro lado, hemos aprovechado la secuenciación del genoma para conocer todo el código genético de algunos miembros de la familia. Combinando el análisis Linkage y la secuenciación, podemos observar la variación en esos intervalos en los que los disléxicos de una familia son iguales, describiendo la variación genética que sólo los tienen o que tiene una baja frecuencia en la población.

En una de las familias, el análisis linkage (que aparece en la figura 3 con el nombre de DYX9) ha destacado una parte del cromosoma X, pero en esta zona no hemos visto variaciones anormales que afectan a las proteínas (y por tanto pueden tener consecuencias en la célula). También se ha estudiado la variación fuera de los genes para buscar alguna variante genética que pueda influir en la regulación de los genes, pero tampoco se ha encontrado. Aunque parece que sigue las reglas de Mendel, es posible que el factor genético que provoca la dislexia en esta familia no sea el único cambio genético.

En la segunda familia hemos realizado el mismo tipo de análisis. En el séptimo cromosoma hemos encontrado una zona de interés, la undécima de 13 familiares disléxicos y la que ninguno de los demás miembros tiene. En los genes de la zona no se encontrarán variaciones que pudieran afectar a las proteínas, pero se han encontrado dos variantes que podrían afectar a la regulación de los genes. Estas variantes se encuentran en la zona del gen SEM3C. Este gen es interesante ya que influye en la organización del cerebro, al igual que otros genes relacionados con la dislexia. Sin embargo, la variación genética encontrada no es del todo rara, ya que presenta una frecuencia del 1% en la población general. Por lo tanto, no podemos concluir que sirva para explicar completamente la dislexia de esta familia, ya que si fuera así debería aparecer el 20% de los casos de dislexia. Sin embargo, es posible que en esta familia la dislexia sea consecuencia de esta variación y de la interacción de otros factores.

Figura . Representación del genoma en cromosomas (una fila por cada cromosoma). Las zonas relacionadas con la dislexia están marcadas en naranja. Las zonas más destacadas se denominan DYX1-DYX9. Hay cientos de genes dentro de cada zona.

Revisando las piezas del puzzle

Los genes influyen en más aspectos de lo esperado. Entre ellas, la lectura y otras actividades culturales. Al igual que en otras muchas características, los factores genéticos que influyen en la lectura son heterogéneos: por un lado, los cambios normales pueden dar lugar a efectos menores adicionales (como ocurre con la altura), y por otro, los cambios de baja frecuencia pueden tener un mayor impacto (en familias con muchos disléxicos, por ejemplo).

La revolución tecnológica de los últimos años ha permitido desarrollar el conocimiento de la variación genética a gran velocidad. Aunque es fácil saber cuál es la secuencia de códigos del ADN, no es tarea fácil entender el significado del código. Las nuevas tecnologías permiten identificar nuevos genes que pueden influir en la lectura (o en la dislexia que la define) y pueden ser el punto de partida para analizar el mecanismo biológico de esta capacidad.

Es difícil resumir la influencia de los cambios genéticos comunes descritos hasta el momento, ya que estamos inmersos en el ruido que provocan muestras relativamente pequeñas. En los próximos años, gracias a la colaboración entre investigadores, el reto será aumentar las muestras (hasta superar las 10.000 personas). Estos grandes números nos permiten diferenciar del ruido estadístico los efectos de la variación normal.

El siguiente reto será buscar un mecanismo biológico que explique el reflejo de los factores genéticos en la lectura. Así, poco a poco, comprenderemos mejor por qué nos cuesta más leer a unos que a otros.

Referencias

C.G. de Kovel, F.A. Hol, J.G. Heister, J.J. Willemen, L.A. Sandkuijl, B.Franke, and G.W. Padberg. Genomewide scan identifies susceptibility locus for dyslexia on Xq27 in an extended Dutch family. J. Med. Genet., 41 (9): 652–657, Sep 2004.
R.L. Peterson and B.F. Pennington. Developmental dyslexia. Annu Rev Clin Psychol 11: 283–307, 2015.
N.J. Schork, S.S. Murray, K.A. Frazer, and E.J. Topol. Common vs. rare allele hypotheses for complex diseases. • Opin. Genet. Dev., 19 (3): 212–219, Jun 2009.
S.R. Shaywitz, M.D. Escobar, B.A. Shaywitz, J.M. Fletcher, and R.Makuch. Evidenciamos nuestra comprensión a través de la práctica habitual de distribution of reading ability. N. Engl. J. Ed., 326 (3): 145–150, Jan 1992.

Trabajo presentado a los premios CAF-Elhuyar.

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