Fonaments genètics de l'adenocarcinoma pulmonar oví
ABA és un càncer produït per un retrovirus
Els retrovirus constitueixen una família nombrosa de virus RNA variats que infecten a nombroses espècies d'hostes. Entre ells es troba el retrovirus de les ovelles Jaagsiekte del gènere Betaretrovirus (Jaagsiekte Sheep Retrovirus; JSRV), agent de l'ABA. Encara que afecta especialment les ovelles, també poden patir aquesta malaltia els caprins i les espècies d'ovelles silvestres. La transmissió del JSRV es produeix principalment a través de l'aparell respiratori en contacte directe amb animals contaminats (Figura 1).
El JSRV és especial entre els virus ja que les seves cèl·lules diana (neumocitos tipus II i cèl·lules Klara) són cèl·lules epitelials pulmonars. A més, tenint en compte que el JSRV té un genoma simple que codifica exclusivament proteïnes essencials, també és especial el mecanisme utilitzat per a causar càncer. Converteix cèl·lules diana en cèl·lules canceroses de proteïnes Env de l'embalatge del virus (Figura 2). El desenvolupament de l'ABAO és lent i només en la fase final de la malaltia apareixen símptomes clínics, entre els quals es troben les dificultats respiratòries dels animals a mesura que augmenta la grandària dels tumors pulmonars i s'acumula el fluid propi de l'ABAO.
Per què sabem tan poc sobre ABA?
En general, s'ha investigat poc la base genètica de les malalties ovines en comparació amb altres espècies d'animals domèstics de major interès econòmic. Per tant, la informació i els recursos disponibles sovint són escassos.
A més, els investigadors que van començar a estudiar ABA es van trobar amb un problema. En el genoma de l'ovella hi ha més de 30 còpies molt similars a JSRV, endògens JSRV (enJSRV). Aquests elements, com a conseqüència d'una antiga colonització del JSRV, es van convertir en part del genoma de l'host. Tant el JSRV com els enJSRV van haver de caracteritzar-se per a poder dur a terme les recerques. Encara que hi ha molt poques dades sobre la resposta immune al JSRV, hi ha una cosa clara: Una de les característiques d'ABA és l'absència d'una resposta anticòs contra el JSRV. Es creu que l'expressió d'algunes de les enJSRV ha fet que les ovelles siguin immunològicament tolerades amb el JSRV.
Control i importància
Les infeccions dels retrovirus són difícils de controlar. En el cas d'ABA, l'única manera de controlar és l'eliminació d'animals infectats i malalts, però té una altra dificultat. I és que, al no generar-se un anticòs contra el JSRV, no es poden utilitzar els tests serològics convencionals per a la seva detecció. Només estan disponibles mètodes moleculars mitjançant PCR (reacció encadenada de la polimerasa), però com el número de virus en la sang sol ser baix, no sempre són fiables. En conseqüència, un animal amb resultat negatiu en el test pot introduir un virus en el ramat.
ABA està molt estesa en l'actualitat: Austràlia, Nova Zelanda i Islàndia són els únics països aparentment lliures de la malaltia. ABA és el procés de càncer més freqüent en les ovelles i les possibles pèrdues poden ser significatives (Figura 3). Afecta sobretot a les ovelles adultes joves, la qual cosa ocasiona pèrdues econòmiques per la disminució de la producció i la mort prematura dels animals. A més, és una preocupació en relació al benestar animal, ja que no es pot evitar la mort dels animals.
En el cas del JSRV no s'ha pogut desenvolupar una vacuna o tractament eficaç, ja que no es coneix quins gens o processos immunològics poden estar relacionats amb la resistència. Tant en aquests casos com en els casos en els quals els patògens desenvolupen la seva resistència a les vacunes, encara que existeix una altra estratègia que pot ser utilitzada, la selecció d'animals amb resistència pròpia, que també requereix la identificació de marcadors genètics necessaris per a la selecció d'individus resistents.
La recerca d'ABA no sols pot ser beneficiosa per a les ovelles, sinó també per als éssers humans. De fet, els aparells respiratoris de totes dues espècies són molt similars, per la qual cosa l'ovella pot servir d'exemple per a la recerca de moltes malalties humanes. ABA s'assembla clarament a un càncer humà concret, el carcinoma broncoalveolar. Com la incidència d'aquest últim va en augment, és necessària la presència de marcadors genètics que permetin identificar qui pot estar en risc de desenvolupar càncer. Per tant, la recerca de l'ABA pot ajudar també a conèixer millor la carcinogénesis pulmonar humana.
Cerca de gens de resistència o sensibilitat
La interacció entre els hostalers i els virus és complexa i, sovint, no es coneixen del tot els detalls d'aquesta interacció. Els hostalers han desenvolupat mecanismes per a protegir-se dels atacs de virus i altres patògens, com la immunitat intrínseca i adaptativa. En algunes poblacions humanes i animals s'ha demostrat que existeix una variable genètica que determina la sensibilitat/resistència a certes malalties, sovint influenciada pels polimorfismes dels gens de resposta immune.
Malgrat les escasses recerques dutes a terme entorn de l'ABAO, la variable genètica de l'hoste sembla influir en el desenvolupament de la infecció i la malaltia. En algunes races o famílies d'oví s'ha observat la prevalença de JSRV i els diferents nivells de mortalitat per ABA. Per a comprendre millor la patogénesis de l'ABAO és necessari aclarir quina és la base genètica que pot donar resistència a la infecció i al desenvolupament del càncer.
Les anàlisis associatives són una manera d'identificar els gens que aporten resistència/sensibilitat. En aquesta mena d'anàlisi s'analitzen els marcadors polimòrfics dels gens seleccionats en funció (gens candidats) en animals malalts i de control. La presència de diferències en les freqüències pot indicar que són gens que poden donar sensibilitat/resistència a la malaltia.
Prenent una població d'ovelles latxas, de les dades obtingudes en un estudi realitzat per Genòmica i Sanitat Animal del Departament de Genètica de la UPV/EHU, es desprèn que la patogénesis de l'ABAO pot estar influenciada pels gens implicats en funcions com la immunitat intrínseca i la immunitat adaptativa.
La Histocompatibilitat Complexa Principal (DHC) ha estat estudiada en profunditat per la seva gran variabilitat i per la seva funció: la codificació de receptors per a la presentació d'antígens a cèl·lules immunitàries. A més, alguns treballs suggerien que els gens de la DCA van influir en el desenvolupament de l'ABAO. El nostre treball ha associat determinades variants de gens d'ovella latxa amb el desenvolupament del càncer, incloent tres al·lels que codifiquen el punt d'unió de l'antigen del gen DRB1. Els polimorfismes d'aquest lloc poden afectar la unió i presentació d'antígens.
A més, s'ha descrit per primera vegada l'associació per a totes dues candidatures gèniques. D'una banda, hem relacionat les variacions del gen MX1 (Myxovirus Resistance-1) amb la sensibilitat. La funció d'aquest gen és limitar el cicle dels virus, encara que en el cas de l'ovella i el JSRV no sabem exactament quins passos limita. Com s'ha vist en altres espècies, els polimorfismes d'aquest gen poden afectar l'eficàcia de la proteïna MX, podent tenir un efecte similar en les ovelles. D'altra banda, hem associat la resistència CCR5 (C-C chemokine receptor type 5). El CCR5 s'ocupa del quimiotaxi o moviment de les cèl·lules de resposta immune, per la qual cosa és important en la lluita contra les malalties infeccioses. Se sap que els polimorfismes afecten l'expressió del gen. A més, el CCR5 s'ha associat a altres malalties retrovirals, inclosa Visna/Maedi, una altra malaltia pulmonar contagiosa de les ovelles.
Així, aquests resultats obtinguts en l'anàlisi associativa, encara que hauran de ser replicats en altres mostres o races ovines, poden servir de base en futurs dissenys de vacunes o teràpies o en programes de selecció d'animals resistents.
Bibliografia
Agraïment
Vull agrair a les institucions que han finançat aquest treball, a la directora Begoña Jugo, als companys del laboratori (Koldo Garcia, Maialen Sistiaga i Aitor Esparza) i Imanol Salegi.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
