Cannabis: o segredo de maria
As primeiras noticias sobre as propiedades curativas do cannabis estendéronse antigamente. a.C. No ano 2737, o emperador Sheng Nung en China sinalou no seu libro Pen Tsao que o cannabis é bo paira previr ou curar a dor, a pinga, a malaria e certas enfermidades (Figura 1). En 1890 Sir Russel Reynolss, médico de réinaa Vitoria de Inglaterra, ordenou un cannabis paira aliviar as dores da regra.
Por iso, no primeiro número da revista The Lancet, leste mesmo médico escribiu sobre o cannabis: "... cando é puro e preocupado, é un dos medicamentos máis apreciados dos que dispomos...". O cáñamo chegou a Europa traído de Exipto por Napoleón e entrou na farmacopea. Con todo, anos despois, tras unha serie de estudos sobre os efectos nocivos, retirouse da farmacopea mundial. Debido aos seus efectos psicoactivos, utilizábase paira xogar ao deporte, polo que en 1835 Baudelaire e outros artistas fundaron o club Hashichines.
O cáñamo é una planta anual que, pola súa dimorfismo sexual, ten floraciones totalmente diferentes entre o macho e a femia. O cáñamo atópase dentro da especie Cannabis sativa e hai tres subespecies diferentes: indica, sativa e rudelaris, cada una coas súas características (Figura 1). A subespecie sativa pódese atopar en todo o mundo, pero a maior concentración de cannabinoideos crece no trópico.
Indica
A subespecie é una planta arbustiva situada no Himalaya, máis dura polo tempo que a que nace no trópico. A estrutura formada polas follas e pistilos da femia de cáñamo segrega resina, utilizada paira a formación de haxix. A subespecie Rudelaris atópase nas repúblicas da antiga Unión Soviética, pero a concentración de cannabinoides é máis baixa que noutras subespecies.
Canabinoides: responsables dos efectos
Os cannabinoideos son acedos carboxílicos derivados de Cannabis sativa e os seus produtos. A presenza de cannabinoides na planta está condicionada sobre todo por factores xenéticos, pero tamén polo clima (luz, temperatura), a época de recolección, o sexo e as partes da planta colleitada. No cáñamo hai un sesenta e un cannabinoidos, dos cales só tres son responsables dos efectos psicoactivos. O máis importante dos compoñentes, polos seus efectos psicoactivos, é o tetrahidrocannabinol P 9 (Figura 2). O resto dos cannabinoides, como P 8 tetrahidrocanabinol e canabinol, presentan efectos psicoactivos máis débiles. Con todo, o cannabinoideo produce outro tipo de efectos non psicoactivos.
As vías de aplicación dos cannabinoides son abundantes e, ao ser solubles en lípidos, atravesan rapidamente as membranas do organismo. Fumar é a vía de consumo máis coñecida. Entre as diferentes formas que pode adoptar o cáñamo, a máis utilizada é a resina propiamente dita ( haxix ), pero tamén se utiliza bastante a preparación con follas e ollos de cáñamo ( maría ) e o aceite de cáñamo (con maior concentración de THC) (Figura 2).
Parece que a combustión do cáñamo fai que o ácido THC en cru convértase en THC libre. Este THC libre respírase xunto co fume e, atravesando as membranas dos alveolos pulmonares, chega aos capilares pulmonares. Desde alí, o THC é transportado rapidamente ao corazón e directamente ao cerebro; o proceso é tan rápido como a administración intravenosa. O efecto aparece inmediatamente despois de queimarse e dura pouco. Por outra banda, a vía utilizada paira a aplicación do cáñamo é a vía oral, xa que se manteñen os efectos farmacolóxicos, aínda que a absorción é variable.
A inxesta crónica do cáñamo non altera a eliminación dos cannabinoides: elimínase a mesma cantidade. Ademais, debido ás características lipofílicas anteriormente citadas, os cannabinoides teñen capacidade de almacenamento en depósitos hidrofóbicos como o tecido adiposo. Por tanto, é posible atopar metabolitos na análise dos ouriños durante varias semanas. Por vía rectal, a absorción é moi boa e a biodisponibilidad obtida é maior que a vía oral. Ademais, deste xeito, o fármaco entra directamente na circulación sanguínea e evita o metabolismo hepático.
Son sustancias psicoactivas os cannabinoides?Diversos estudos demostraron que os efectos do THC son bastante variables dependendo do fumador e das características da droga. Depende da dose, da vía administrativa, da experiencia do usuario, da sensibilidade aos efectos psicoactivos e das situacións de fumar. A intoxicación do cannabis provoca un grave desequilibrio entre o humor, a comprensión e a motivación. Con todo, na maioría dos casos o fumador só busca un efecto incentivador. Parece que o cangrexo separa estes efectos estimulantes dos provocados por opiáceos e estimulantes.
O fumador habitual percibe un efecto incentivador durante dúas horas, aínda que hai que ter en conta que a eficacia do cáñamo depende da dose. Diversos estudos demostraron que, mentres a droga está sometida a efectos agudos, ao usuario deterióraselle bastante a cognición, a percepción, o tempo de reacción, a capacidade de aprendizaxe e a memoria. Ademais, a falta de coordinación dos movementos corporais continúa durante varias horas despois de que o efecto incentivador desapareza. Esta perturbación débese á imposibilidade de conducir vehículos e de traballar.
O consumo crónico de cannabis modifica totalmente o comportamento do drogadicto e en direccións complexas como o apetito (figura 3). A pesar de que algúns fumadores reivindicaron que conseguen relacións sexuais de maior satisfacción, non se confirmou cientificamente. Con todo, quedou demostrado que tras a queima do cannabis aparecen efectos como alucinacións, crises de pánico e psicose.
Segundo as enquisas realizadas aos usuarios, entre un 50-60% dos fumadores de cáñamo sufriron máis dunha vez una crise de ansiedade. Estas reaccións adóitanse observar coas doses máis altas de vía oral, xa que fumar permite dominar a dose segundo a percepción dos efectos. Por outra banda, non se confirmou a relación entre o cannabis e o risco da esquizofrenia, senón que algunhas publicacións clínicas han posto de manifesto que a pacientes con antecedentes de esquizofrenia, se se queima o cáñamo, a psicose pode reaparecer máis rapidamente.
Uno dos efectos máis controvertidos que os cannabinoideos parecen producir cronicamente é a síndrome da falta de motivación. Cabe destacar que esta síndrome non aparece así nas guías diagnósticas, pero o termo indica ben a situación de quen abandonan as actividades sociais e non mostran interese na escola. Aínda que non se demostre por si mesma una relación de causalidad co consumo, o cannabis adoita ser considerado como a orixe desta síndrome, especialmente se o seu uso é duro. Tampouco se puido asegurar que o cáñamo dane as neuronas ou produza cambios funcionais definitivos. De feito, os estudos realizados en ensaios clínicos con animais de laboratorio e humanos demostraron que o abandono dos cannabinoides supón una recuperación progresiva do dano do proceso de aprendizaxe nunhas semanas.
En xeral, a dependencia comprende tres feitos: tolerancia, dependencia física e dependencia psíquica.
Tolerancia.
A tolerancia consiste na desaparición dos efectos que un determinado fármaco pode causar pola súa administración repetida. En animais de laboratorio demostrouse que a administración crónica de certos agonistas canabinoides produce tolerancia á analgesia, á inhibición da actividade motora, á hipotermia, etc. En humanos, os estudos clínicos tamén confirmaron a tolerancia aos efectos farmacolóxicos do THC. Ademais, o desenvolvemento da tolerancia está relacionado coa dose de THC inxerido, polo que a medida que aumenta o consumo de THC aumenta a tolerancia.
No entanto, cabe destacar que as doses empregadas paira inducir a tolerancia nos animais de laboratorio son moi superiores ás utilizadas normalmente polo home. De feito, a dose de tolerancia nos animais debe ser de 20-50 mg/kg por día e, sabendo que un cigarro de marihuana ten entre 30-60 µg de cannabinoideo, un ser humano debería queimar entre 300 e 1.500 cigarros por día paira poder levar a cabo este fenómeno. Cabe destacar, por outra banda, que o desenvolvemento da tolerancia aos cannabinoideos pode ser responsable tanto do sistema interior cannabinoide como do opioideo.
Dependencia física.
A dependencia física débese a que o organismo se afai a funcionar baixo os efectos da droga. Segundo diversos estudos, tras 6 días de administración de THC (20 mg/kg) aos animais de laboratorio, una vez cesada a aplicación de leste canabinoideo, obsérvase unha síndrome de abstinencia lento e os signos clínicos máis representativos só aparecen tras a administración do antagonista canabinoideo. Parece que este suceso está relacionado co longo ciclo de vida (tempo necesario paira alcanzar a metade da concentración) da eliminación do THC. De feito, ao ser o agonista cannabinoideo WIN 55212 menos intenso, ao deixar de tomalo prodúcese unha síndrome de abstinencia máis evidente.
Nos animais, a maioría dos signos clínicos que reflicten a síndrome de abstinencia dos cannabinoides están relacionados coa alteración do control do movemento. Entre outras cousas, prodúcense ataxias, sacudidas do tronco, tremor das pernas, posturas anormais e diminución da actividade motriz. Cabe destacar que os signos clínicos vexetativos (hipotermia e perda de peso, por exemplo) que aparecen na síndrome de abstinencia dos opiáceos non ven no caso dos cannabinoides.
Nos seres humanos, do mesmo xeito que nos animais de laboratorio, obsérvase unha síndrome de abstinencia lento tras 3 semanas de tratamento do THC. Os signos clínicos que aparecen neste caso son a ansiedade, a anorexia, o insomnio e a irritabilidad e os sinais máis evidentes aparecen nos primeiros días.
Dependencia psíquica.
A dependencia psíquica dos cannabinoides é o principal compoñente da dependencia, xa que, do mesmo xeito que ocorre co alcol, a heroína e o resto de drogas, indica a dificultade de abandonar libremente a droga. A necesidade urxente da persoa drogadicta paira conseguir e queimar o cannabis baséase nunha raíz neurobiológica concreta, o sistema dopaminérgico do SNC. Con todo, foi un traballo laborioso relacionar a influencia dos cannabinoides coa dopamina neurotransmisora, especialmente cos casos de cocaína, nicotina e opiáceos. Até o coñecemento das características farmacocinéticas do receptor CB1 e dos cannabinoides, na última década non se desenvolveu toda a teoría neurobiológica.
Na actualidade temos bastante claro que, tomando como modelo as investigacións conductuales e neurofisiológicas, os cannabinoides activan a vía mesolínica (Figura 4). Este sistema mesolínico denomínase rede de recompensas, xa que funciona como un estímulo potenciador que mantén as accións de supervivencia, como a alimentación e o sexo. Cabe destacar que nas zonas desta rede participan non só a dopamina, senón tamén o glutamato, o GABA e os neurotransmisores peptídicos. Estes teñen gran importancia paira conseguir novos remedios.
De todos os efectos que pode producir o cannabis, os máis útiles e estudados actualmente son dous: o efecto antiemético e o aumento do apetito en pacientes con sida ou cancro. De feito, o derivado sintético do THC diminúe o vómito atribuído á quimioterapia. Esta sustancia non está dispoñible en España, pero si en Estados Unidos, Canadá e Gran Bretaña.
Na última década as investigacións sobre o cannabis aumentaron considerablemente e propuxéronse numerosos usos terapéuticos. Entre elas destacan a analgesia, o tratamento dun cancro específico de SNC, a prevención de alteracións do movemento en enfermidades dexenerativas, a diminución da presión intraocular e os efectos anticonvulsivos.
Analgesia.
Numerosas publicacións científicas demostraron que os agonistas canabinoides teñen un efecto analxésico. Esta influencia débese principalmente aos receptores cannabinoides situados na medula espinal e nas zonas supraespinales. Parece que o máis importante pendente de investigación é a combinación dos efectos analxésicos dos cannabinoides e opioides. De feito, o mecanismo de acción da analgesia por opiáceos difire do utilizado polos cannabinoides, polo que a administración de ambos en pequenas doses reduciría os efectos non desexados e aumentaría os efectos beneficiosos (analgesia).
Tumores do sistema nervioso central.
Nos últimos anos, investigadores da Universidade Complutense de Madrid demostraron que o cannabinoide THC en ratas reduce o tamaño do tumor cerebral glioma. De feito, este canabinoideo evita a duplicación celular pola apoptosis (morte programada) causada por unha sustancia chamada cerámica. Ademais, o THC parece inhibir a angiogénesis, o desenvolvemento de vasos sanguíneos necesarios paira alimentar e desenvolver o tumor.
Enfermidades dexenerativas.
O sistema endocanabinoideo participa no control do movemento. De feito, no corpo estriado, na zona do SNC relacionada co control do movemento, hai moitos receptores CB1. Investigadores como o THC demostraron que a activación do receptor CB1 supón una inhibición do movemento. Neste sentido, o coñecemento de que o control do movemento realízase a través dos receptores CB1 abriu moitas vías de investigación, sobre todo na procura de novos remedios en diversas enfermidades relacionadas co sistema motor, como a enfermidade de Parkinson, corea de Huntington e esclerose múltiple.
Así, investigadores demostraron que nos seres humanos afectados pola enfermidade de Parkinson o número de receptores de CB1 é maior. Por tanto, os antagonistas do receptor CB1 serían o tema de investigación paira esta enfermidade. Con todo, en coréaa de Huntington parece que ocorre o contrario, é dicir, nos ganglios basales o número de receptores canabinoides é menor do normal, polo que neste caso os agonistas do receptor CB1 serían os máis útiles terapéuticamente. Tamén se demostrou que en persoas con enfermidade de Alzheimer este receptor cannabinoideo é menor. Ademais, os cannabinoides teñen a capacidade de amortecer as contraccións musculares dolorosas que se producen na esclerose múltiple. Este feito só se demostrou en animais de laboratorio, pero os pacientes con esclerose múltiple confirmaron este efecto beneficioso.
Presión intraocular.
Os canabinoideos sintéticos parecen ter a capacidade de baixar a presión intraocular. Con todo, os fármacos canabinoideos sintéticos que se probaron até o momento producen demasiados efectos non desexados respecto dos beneficiosos.Epilepsia.
Segundo estudos realizados con animais de laboratorio e seres humanos, tanto o THC como o cannabis exercen una acción antiepiléptica sobre persoas con crises de grand mal. Ademais, sabendo que o cambio non ten efectos psicoactivos, sería interesante realizar máis investigacións neste campo no futuro.
Sistema cannabinoide
Durante as décadas dos 80 e 90, cando se renovaron as investigacións sobre o cáñamo, analizáronse a extracción, síntese, metabolismo, farmacoloxía e psicoloxía dos cannabinoides e identificáronse os receptores cannabinoides. Existen dous tipos de receptores cannabinoides: CB1 no sistema nervioso central (SNC) e CB2 nos tecidos periféricos.
Os receptores CB están asociados a proteínas G e a excitación da proteína Gi/ou adaptada a receptores CB pode modular tres sistemas efectivos: Sistema MAP kinasa (actívase), sistema adenilil ciclasa (se inhibe) e canles de iones (modifícase a membrana potencial) (figura inferior). A distribución dos receptores CB1 é moi ampla no cerebro e parece estar relacionada cos efectos farmacolóxicos que aparecen no SNC tras a aplicación dos cannabinoides. O maior número de receptores atópase nos ganglios basales, onde se pretende controlar os movementos forzosos. No hipocampo o número de CB1 tamén é elevado, o que pon de manifesto a influencia dos cannabinoides na memoria e nos procesos de aprendizaxe. Con todo, os receptores CB2 atópanse no sistema inmunitario, o fígado, os pulmóns e os riles.
Na última década atopáronse agonistas internos que se asocian con receptores cannabinoides. A máis importante é a chamada anandamida. Estas moléculas, que parecen provir do ácido araquidónico, teñen a capacidade de unirse aos receptores CB1 e CB2. A súa importancia funcional está por desvelar, xa que se dan nos seres vivos e desaparecen rapidamente. Parece que poden permitir a liberación de neurotransmisores e, en consecuencia, modificar a temperatura, a percepción (cores, oído, vista, etc.), a cognición (soño, memoria, etc.) e o control do movemento (coordinación, ton muscular). Hoxe en día, una vez atopados os agonistas internos, sería interesante saber cal é a función que desempeña o sistema cannabinoide, xa que o coñecemento da regulación tería una importancia paira a curación de certas enfermidades. Por iso, os investigadores buscan novas moléculas a partir das estruturas dos agonistas internos.
Paira dar a coñecer todo o sistema canabinoideo é necesario explicar os canabinoideos sintéticos. De feito, os canabinoideos sintéticos son máis poderosos que o THC e grazas a eles, as investigacións sobre o sistema canabinoideo recibiron un gran impulso. Clasificáronse os receptores CB en función da súa afinidade respecto de certos canabinoideos sintéticos. Así, entre os máis utilizados actualmente en investigación atópanse os agonistas CB1 CP55940 e WIN55212, e o antagonista CB1 SR14176A. Ademais, quedan por descubrir novas moléculas con maior afinidade polos receptores CB.
BIBLIOGRAFÍA
Hardman, J.G. e Limbird, L.E.
Goodman Gilman’s
The Pharmacological Basis
Therapeutics.
Ed.
2001 McGraw-Hill,
Londres.
Howowlett, A. C.; Barth, F.; Bonner, T.I. ; Cabral, G.; Casellas, P.; Devane, W.A. ; Felder, C.C. ; Herkenham, M.; Mackie, K.; Martín, B.R. ; Mechoulam, R. e Pertwee, R.G.
International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors.
2002 Pharmacol Rev; 54 (2): 161-202.
Maldonado, R. e Rodríguez de Fonseca, F.
Cannabinoid addiction; behavioral models and neuronal correlates.
2002 J Neuroscience; 22 (9): 3326-3331.
Pertwee, r.
Cannabinoid Receptors. Ed.
1995 Academic press, London.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
