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Investigación del sida: necesidad de la vacuna

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5,3 millones de personas se contagiaron el pasado año con el virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), mientras que el número de personas con SIDA fue de 6,1 millones y murieron 3 millones de personas. Dicen que los datos son fríos, pero ante estos datos no puede quedar frío. El SIDA es una enfermedad sin fronteras que refleja el estilo de vida moderno: no tiene fronteras geográficas, ni fronteras biológicas, ya que es hábil para cambiar de vestuario, mostrar y multiplicar caras desconocidas. Es casi más cambiante que el virus de Internet. De ahí la dificultad para conseguir una vacuna eficaz. Internet ha cambiado el mundo pero el sida no se ha quedado atrás: en los países desarrollados se ha convertido en drama y en los pobres en tragedia. África negra ya no tiene futuro, ha matado a millones de personas, sobre todo jóvenes. La realidad asiática aún no ha llegado a ser tan bruta, pero parece que llegará. Aquí, en los países desarrollados, la sociedad ha tenido que acostumbrarse a vivir con el sida, aprender a aceptar a los enfermos de sida y los seropositivos han tenido que aprender a vivir con el sida. Los tratamientos retrovirales les han abierto las puertas a la esperanza, les han sacado del pozo... pero el tercer mundo no ha tenido esa oportunidad y, mientras las cosas no cambian, no parece que lo tenga. Por tanto, la esperanza debe ser una vacuna eficaz. Y en eso también el sida ha cambiado la labor de la ciencia y de los investigadores, porque en esta enfermedad, que cumple 20 años, miles de investigadores trabajan juntos todos los días para triunfar en la lucha contra el virus más mutante conocido. Mientras tanto, un poco de solidaridad no perjudicaría a nadie sin fugas. Hace unos veinte años, una enfermedad desconocida empezó a matar a la gente en Estados Unidos con una violencia brutal. Nadie sabía qué era esa enfermedad y qué provocaba. Cuando en 1983 se descubrió que el origen era el Virus de la Inmunodeficiencia Humana, con la esperanza de que en pocos años los científicos prepararan la vacuna, la gente se tranquilizó.

Investigación del sida: necesidad de la vacuna

La preparación de la vacuna contra el VIH es muy difícil por diferentes motivos. Por un lado, el virus tiene una gran versatilidad, es decir, es fácilmente mutable y resistente a un nuevo medicamento. Se conocen muchas formas del virus. Además, no se conoce ningún grupo absolutamente inmune para poder investigar en qué consiste dicha inmunidad.

Por otro lado, se pueden estudiar otros virus que contaminen a los animales, como el que contamina a los monos. Síntomas y patologías similares. Debido a estas similitudes, este tipo de investigación ha dado grandes beneficios para comprender la inmunopatología del VIH.

Sin embargo, los virus más similares presentan importantes diferencias en la eficacia de la vacuna. Por ejemplo, el virus de los monos contiene una proteína Vpx no humana que contiene un gen Vpu que no contiene el virus de los monos. Otros genes, aunque estén en ambos, no tienen la misma función en ambos virus. Así, las vacunas probadas con animales no garantizan el éxito de su uso con seres humanos.

Estrategias

El VIH contagia algunas células del sistema inmunológico: linfocitos CD4 +, macrófagos y células dendríticas. Otras células no contienen proteína CD4, por lo que el virus no puede contagiarlos. La infección provoca la muerte de las células; cuando el cuerpo no puede combatirla, disminuye el número de células y aparecen síntomas del sida. Por ello, el seguimiento del desarrollo de la enfermedad se realiza midiendo el número de células T (células CD4 + T) que contienen la proteína CD4.

Contra esta situación, se están abordando dos vías principales. Por un lado, se pretende reforzar la respuesta del sistema inmunológico y por otro, aplicar cualquier producto que pueda interrumpir el funcionamiento del virus. Son dos líneas de investigación, pero para combatir el SIDA puede ser necesario un único tratamiento que trabaje en ambas.

Buscando la vacuna

Generalmente se ponen en marcha células protectoras para combatir la infección de los virus. En este sentido, el objetivo de la vacuna es facilitar y potenciar esta actividad, fomentando la producción de antibióticos. Pero en el caso del sida, el VIH contagia algunas de estas células protectoras, concretamente las células CD4 + T. El sistema inmunológico se desequilibra. En eso consiste el éxito del virus y por eso es muy difícil desarrollar una vacuna eficaz. La vacuna debería reforzar otras células (células CD8 + T) que no se contaminan, pero esto no es tarea fácil. Los estudios demuestran que sin la ayuda de las células CD4 + T, éstas no pueden emprender correctamente su trabajo.

La respuesta a las células CD8 + T al comienzo de la infección es violenta. Pero el virus tiene varios mecanismos para superar la influencia de estas células, entre los que se pueden producir diversas mutaciones y que finalmente pueden tener consecuencias graves. Para superar el mecanismo, el material genético puede moverse, poniendo más trabas al sistema inmunológico.

Además, se puede fomentar la síntesis de anticuerpos antivirus. Los anticuerpos inactivan los virus antes de que contaminen las células y ponen en marcha células protectoras (neutrófilos y monocitos). Por lo tanto, aunque los anticuerpos no matan al virus, provocan la amplificación de la respuesta inmunológica. Ya se ha conseguido crear en el laboratorio anticuerpos que conozcan la membrana externa del virus, pero este anticuerpo no es muy efectivo.

La producción de anticuerpos se fomenta a través de unidades de virus debilitadas por muchas enfermedades. Esta metodología es peligrosa, ya que si el virus no se ha "debilitado" correctamente puede causar infección y enfermedad.

En el caso del sida, las investigaciones se realizaron con el virus que contamina a los monos. Para debilitarlo, los científicos le quitaron el gen llamado nef y contaminaron algunos macacos. Los resultados iniciales fueron buenos, ya que se formaron anticuerpos, pero con el tiempo el virus se mutó y provocó patologías a los monos.

Otras muchas sustancias se han probado para fomentar la producción de anticuerpos, como fragmentos de ADN y partes de virus, pero hasta ahora no se ha preparado un tratamiento eficaz. Para reforzar el sistema de defensa, una vacuna debería reforzar los dos tipos de células T, las células CD4 + y CD8 + T. Sin embargo, a pesar de la respuesta de ambos, es conveniente añadir otros compuestos que atacan el mecanismo del virus.

Quimioterapia

El VIH lleva años en el cuerpo antes de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que en este paso se replican constantemente. El virus se dispersa por las ranuras de los tejidos biológicos. Por ello, la quimioterapia nunca limpiará completamente el virus, aunque el tratamiento antirretroviral puede convertirse en una enfermedad crónica.

Cada inhibidor o medicamento tiene la capacidad de reducir el número de virus en sangre. Sin embargo, su uso tiene muchos problemas. Lo más grave desde el punto de vista del paciente es la regularidad que requiere el tratamiento. Para que sea eficaz es necesario tomar medicamentos con una frecuencia estricta. En caso de fallo, el virus puede proliferar rápidamente en la sangre y desarrollar la enfermedad sin control. No ocurre en otras infecciones crónicas; es una característica propia del sida.

También se producen problemas farmacológicos, ya que el organismo de cada paciente asimila los medicamentos a distinto nivel. Por lo tanto, una misma dosis de un mismo medicamento puede causar toxicidad en unas personas, efectos adecuados en otras y no efectos en otras.

Por último, la propia toxicidad es un problema. No hay medicamentos que en mayor o menor medida no sean tóxicos. En el caso del sida se producen muchos efectos secundarios. Así, el paciente se enfrenta a enfermedades oportunistas. Muchas veces las personas con SIDA mueren por neumonía u otras enfermedades. En su día, esta toxicidad fue reconocida como alternativa a la muerte.

Sin embargo, cuando se trata de una enfermedad crónica, esta alternativa no es aceptable. Por ello, uno de los principales campos de investigación actuales son las interrupciones del tratamiento programado en materia de sida. Los expertos consideran que en estas pequeñas interrupciones se fomentaría la respuesta del sistema inmunológico y combatiría la toxicidad.

Estos problemas hacen que no se tome un solo fármaco, sino mezclas de varios inhibidores. A esto se le conoce como terapia antirretroviral (Highly Active Anti Virretroal Therapy, HAART). Estos 'cócteles' contienen al menos tres componentes, una opción es la introducción de dos nucleósidos y un anti-proteasa contra la transcriptasa inversa, pero también se utilizan otras combinaciones. El objetivo del tratamiento es mantener el número de virus por debajo del límite de detección. Los cócteles se fabrican con el menor número de medicamentos posible, por lo que en la actualidad se prefieren los que tienen tres componentes.

Otras investigaciones

Otras líneas de investigación para tratar la enfermedad están en marcha, por ejemplo, con el objetivo de evitar la interacción entre el virus y las membranas de la célula. Sin embargo, los biólogos también estudian aspectos como el daño neurológico y la apoptosis (suicidio celular programado) en la demencia de la enfermedad en el cerebro. Esto se debe a que la infección del VIH es eficaz y está asociada a once efectos biológicos, por lo que el paciente debe ser tratado. No se sabe si se va a conseguir una vacuna en los próximos años, pero como el sida se ha convertido en una enfermedad del primer mundo, se están utilizando muchos recursos para la investigación.

Sistema inmunológico

Cuando los microbios entran en el cuerpo de animales o plantas, no tienen facilidades para sobrevivir, ya que tienen que superar el ataque de ciertas células. Estas células protectoras están presentes en todos los fluidos del cuerpo y pueden llegar rápidamente a cualquier lugar a través del linfa y la sangre.

Si las bacterias consiguen atravesar la piel, se pone en marcha el sistema de respuesta de las células protectoras. Granulocitos, monocitos y otras células similares se desplazan a la zona de infección. Allí se tragan y matan microbios extraños.

En muchas ocasiones, este sencillo sistema no es capaz de hacer frente a una infección. Entonces, el sistema inmunológico debe tener una respuesta más "elaborada". El objetivo es formar anticuerpos que permitan reconocer y atacar automáticamente en caso de que se produzca una nueva infección del mismo microbio. Es lo que se conoce como inmunidad adquirida, que puede durar en ocasiones, como en el caso del sarampión, y en otras ocasiones, sólo a corto plazo, como la gripe.

En esta respuesta intervienen células blancas de la sangre, linfocitos y macrófagos. Los principales tipos de linfocitos son las células B y las células T. Las células B fabrican anticuerpos y las células T y los macrófagos matan a células ya contaminadas. Toda la respuesta inmunológica está organizada por células T.

La diferenciación de células y extrañas que se quieren proteger es fundamental. Para ello, las células utilizan conocimientos intermoleculares específicos. Por ello, el sistema inmunológico es muy complejo y existen muchos tipos de interacciones entre células. Si se producen errores pueden producirse enfermedades graves.

El VIH contamina células T y macrófagos, por lo que afecta a una respuesta inmunológica secundaria. Produce el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, el sida.

Inhibidores del retrovirus,

Los antirretrovirales han pretendido desde el principio provocar el bloqueo de dos pasos del proceso de replicación. En la primera, la proteína inversa transcriptasa realiza la copia del ARN del virus en forma de ADN. En la segunda, distribuye a través de una proteasa las partes de proteínas que la célula necesita.

Debido a que la transcriptasa inversa y la proteína ADN polimerasa tienen un papel similar, se probaron los inhibidores conocidos de esta última con la transcriptasa. Los principales inhibidores son los nucleósidos especiales que actúan como señales de frenar la síntesis de ADN. La proteína alarga la cadena de ADN añadiendo nucleósidos normales, pero si toma uno de ellos, termina el trabajo sin transcribir todo el ARN. Para evitar este paso se utilizan compuestos químicos de similar efecto.

Para frenar la proteasa se introducen en las células otras moléculas similares a los péptidos que ésta necesita.

Medicamentos convencionales

Inhibidores de la transcriptasa inversInhibidores de la proteasAbacavir (ABC) Didanosina (ddl) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T) Zalcitabina (ddC) Zidovudina (TR) Efavirenz Delavirdina Nevirapir Avinavir

Hacia moléculas de baja variabilidad

Uno de los objetivos más importantes de la comunidad científica internacional es desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH, en la que creo que todos estamos de acuerdo. De momento, el esfuerzo no ha dado los resultados esperados. Los primeros intentos de virus atenuados fueron muy positivos, pero una de las mayores ventajas del Virus de Inmunodeficiencia Humana es su alta capacidad de mutación desde el punto de vista del virus. La acumulación de mutaciones en el virus atenuado utilizado como vacuna puede provocar a medio o largo plazo una resurrección del virus, con consecuencias inimaginables. Los nuevos ensayos realizados en animales por diferentes grupos de investigación han confirmado en parte este último punto.

Sin embargo, en el ámbito de las terapias contra el VIH se han logrado importantes avances. Me refiero a los inhibidores de las proteínas y la transcriptasa inversa. Estos medicamentos, de uso común, han conseguido en muchos casos controlar la enfermedad en los individuos infectados. Pero, una vez más, la capacidad de mutación del virus hace que aparezcan cepas resistentes a estos fármacos. Además, a largo plazo se plantean en el organismo problemas de tolerancia a estos tratamientos. Estas terapias pretenden bloquear la función de moléculas concretas que sólo aparecen tras la infección.

Aunque todavía estamos lejos de conocer el método adecuado para neutralizar el VIH, es cierto que la situación actual, a pesar de que todo lo anterior parece mentira, es optimista. En la ciencia, al igual que en otros ámbitos de la vida, se aprende tanto o más inventado a partir de errores. La comprensión del mecanismo de entrada del virus en las células del organismo ha propiciado el desarrollo de nuevas vacunas e inhibidores. Moléculas con alto grado de conservación implicadas en esta fase del ciclo infectivo viral. Es decir, son tan importantes para el virus, que en todas las cepas que han aparecido se mantienen prácticamente inalteradas (quedan fuera de la capacidad de mutación del virus). Si el virus no puede entrar en las células, no puede multiplicarse, por lo que la infección no puede avanzar. El VIH cada vez queda menos recursos.

Asier Sáez-Cirión Bioquímico