Hiesa ikertzen: txertoaren premia

Roa Zubia, Guillermo

Elhuyar Zientzia

5,3 milioi pertsona kutsatu ziren iaz Giza Immunoeskasiaren birusarekin (GIBarekin); hiesa zuten pertsonen kopurua, berriz, 6,1 milioikoa izan zen, eta hil, 3 milioi pertsona hil ziren hiesaren ondorioz. Datuak hotzak direla diote, baina datu horien aurrean ez dago hotz geratzerik. Mugarik gabeko gaixotasuna da hiesa, bizitza estilo modernoaren isla: ez du muga geografikorik, ez eta muga biologikorik; jantziz aldatu, ezagutzen ez zitzaion aurpegiak erakutsi eta ugaritzen trebea baita. Ia Interneteko birusak baino aldakorragoa da. Hortik dator txerto eraginkorra lortzeko zailtasuna. Internetek aldatu omen du mundua, baina hiesa ez zaio atzean geratu: herrialde garatuetan drama bihurtu da eta txiroetan, berriz, tragedia. Afrika beltzak dagoeneko ez du etorkizunik, milioika lagun hil ditu hiesak, gazteak batez ere. Asiako errealitatea ez da, oraindik, hain gordina izatera iritsi, baina iritsiko omen da. Hemen, herrialde garatuetan, gizarteak hiesarekin bizitzera ohitu behar izan du, hiesdunak onartzen ikasi, eta seropositiboek hiesarekin bizitzen ikasi behar izan dute. Tratamendu erretrobiralek itxaropenerako ateak ireki dizkiete, putzutik atera dituzte... hirugarren munduak, ordea, ez du horrelako aukerarik izan, eta, gauzak aldatzen ez diren bitartean, ez dirudi izango duenik ere. Beraz, txerto eraginkorrean izan behar itxaropena. Eta horretan ere hiesak aldatu egin du zientzia eta ikertzaileen lana, gaixotasun honek 20 urte betetzen dituen honetan egunero milaka ikertzailek elkarrekin lanean dihardutelako ezagutzen den birus mutanteenaren aurkako borrokan garaile atera ahal izateko. Bitartean, elkartasun apur batek ez lioke inori kalterik egingo, ihesik gabe. Duela hogei urte inguru, gaixotasun ezezagun bat berebiziko bortizkeriaz hasi zen Estatu Batuetan jendea hiltzen. Inork ez zekien zer zen gaixotasun hura eta zerk eragiten zuen. 1983an sorburua Giza Immunoeskasiaren Birusa dela aurkitu zenean, urte gutxiren buruan zientzialariek txertoa prestatuko zutelakoan, jendea lasaitu egin zen.

Hiesa ikertzen: txertoaren premia

GIBaren aurkako txertoa prestatzea oso zaila da hainbat arrazoirengatik. Alde batetik, birusak aldakortasun handia du; hau da, oso erraz mutatu eta botika berri batekiko erresistente bihurtzen da. Birusaren forma asko ezagutzen dira, hain zuzen ere. Gainera, guztiz immunea den talderik ez da ezagutzen, immunitate hori zertan datzan ikertu ahal izateko.

AZTren molekularen orbital eragilea.

Bestetik, animaliak kutsatzen dituzten beste birus batzuk ere azter daitezke, tximinoak kutsatzen dituena, esaterako. Antzeko sintomak eta patologiak sortzen dituzte. Antzekotasun horiek direla eta, ikerketa-mota horrek GIBaren immunopatologia ulertzeko etekin handiak eman ditu.

Dena dela, birus antzekoenek ere txertoaren eraginkortasunean eragiten duten ezberdintasun garrantzitsuak dituzte. Adibidez, tximinoen birusak gizakiarenak ez duen Vpx proteina du, eta azken horrek, berriz, tximinoen birusak ez duen Vpu genea du. Beste gene batzuek, bietan egon arren, ez dute bi birusetan funtzio bera. Horrela, animaliekin probatutako txertoek ez dute gizakiekin erabiltzeko arrakastarik bermatzen.

Estrategiak

GIBak sistema immunologikoaren zelula batzuk kutsatzen ditu, hots, CD4 + linfozitoak, makrofagoak eta zelula dendritikoak. Beste zelula batzuek ez dute CD4 proteina eta, horregatik, birusak ezin ditu kutsatu. Infekzioaren ondorioz, zelulak hil egiten dira; gorputzak ezin dioenean horri aurre egin, zelula-kopurua gutxiagotu egiten da eta hiesaren sintomak agertzen dira. Horregatik, gaixotasunaren garapenaren jarraipena CD4 proteina duten T zelulen kopurua (CD4 + T zelulak) neurtuta egiten da.

Egoera horren aurka, bi bide nagusi ari dira jorratzen. Alde batetik, sistema immunologikoaren erantzuna sendotu nahi da eta, bestetik, birusaren funtzionamendua eten egin dezakeen edozein produktu aplikatu. Bi ikerketa-lerro dira, baina hiesari aurre egiteko, agian, bietan lan egiten duen tratamendu bakarra beharko da.

Txertoaren bila

Oro har, birusen infekzioari aurre egiteko zelula babesleak jartzen dira martxan. Bide horretan ere, txertoaren helburua jarduera hori erraztea eta indartzea da, antibiotikoen ekoizpena sustatuz. Baina hiesaren kasuan, GIBak zelula babesle horietako batzuk kutsatzen ditu, CD4 + T zelulak hain zuzen ere. Sistema immunologikoa desorekatu egiten da. Horretan datza, bada, birusaren arrakasta, eta horregatik da oso zaila txerto eraginkorra garatzea. Txertoak kutsatu gabe gelditzen diren beste zelulak (CD8 + T zelulak) indartu beharko lituzke, baina hori ez da lan erraza. Ikerketen arabera, horiek CD4 + T zelulen laguntzarik gabe ezin diote lanari behar bezala ekin.

Alderantzizko transkriptasaren egitura.

Infekzioaren hasieran CD8 + T zelulen erantzuna bortitza da. Baina birusak hainbat mekanismo ditu zelula horien eragina gainditzeko, besteak beste, hainbat mutazio sorraraz daitezke eta, azkenean, ondorio larriak ekar ditzake erasoak. Mekanismoa gainditzeko, material genetikoa muta daiteke eta horrek traba gehiago jartzen dizkio sistema immunologikoari.

Bestalde, birusaren aurkako antigorputzen sintesia susta daiteke. Antigorputzek birusak zelulak kutsatu baino lehen desaktibatu eta zelula babesleak (neutrofiloak eta monozitoak) abian jartzen dituzte. Beraz, antigorputzek birusa hiltzen ez badute ere, erantzun immunologikoaren anplifikazioa eragiten dute. Dagoeneko, birusaren kanpo mintza ezagutzen duen antigorputzak sortzea lortu da laborategian, baina antigorputz hori ez da oso eraginkorra.

Antigorputzen ekoizpena gaixotasun askorekin ahuldutako birus-aleen bitartez sustatzen da. Metodologia hori arriskutsua da, birusa behar bezala "ahultzea" lortu ez bada infekzioa eta gaixotasuna eragin ditzakeelako.

Hiesaren kasuan, tximinoak kutsatzen dituen birusarekin egin ziren ikerketak. Ahultzeko, zientzialariek nef izeneko genea kendu zioten eta makako batzuk kutsatu zituzten. Hasierako emaitzak onak izan ziren, antigorputzak sortu baitziren, baina denborarekin birusa mutatu egin zen eta patologiak sortu zizkien tximinoei.

Beste substantzia asko probatu dira antigorputzen ekoizpena sustatzeko, ADN-zatiak eta birus-zatiak adibidez, baina orain arte ez da tratamendu eraginkorrik prestatu. Defentsa sistema sendotzeko, txerto batek T zelula-mota biak indartu beharko lituzke, hots, CD4 + eta CD8 + T zelulak. Hala ere, bien erantzuna bermatuta ere, horrekin batera birusaren mekanismoa erasotzen duten beste konposatu batzuk gehitzea ere komeni da.

Kimioterapia

AZTren egitura molekularra. Goialdean, molekularen talde aktiboa dago, hiru nitrogeno atomo segidan dituena
urdinez

GIBak urteak egiten ditu gorputzean gaixotasuna garatu aurretik. Dena dela, ikerketa askotan ikusi da urrats horretan etengabe erreplikatzen dela. Birusa ehun biologikoetako zirrikituetan barreiatzen da. Horregatik, kimioterapiak ez du inoiz birusa guztiz garbitzen; dena dela, erretrobirusen aurkako tratamendua etengabe hartuta gaixotasuna kroniko bilaka daiteke.

Inhibitzaile edo botika bakoitzak odolean dagoen birus-kopurua murrizteko ahalmena du. Dena dela, botika horien erabilerak arazo asko ditu. Gaixoaren ikuspuntutik larriena tratamenduak eskatzen duen erregulartasuna da. Eraginkorra izan dadin, botikak maiztasun zorrotzez hartu behar izaten dira. Behin edo beste huts eginez gero, birusa azkar ugal daiteke odolean eta gaixotasuna kontrolik gabe garatu. Beste infekzio kronikoetan ez da horrelakorik gertatzen; hiesaren berezko ezaugarria da.

Arazo farmakologikoak ere sortzen dira, gaixo bakoitzaren organismoak maila ezberdinean asimilatzen baititu botikak. Beraz, botika beraren dosi berak toxikotasuna eragin dezake pertsona batzuengan, efektu egokia beste batzuengan eta efekturik ez beste batzuengan.

Azkenik, toxikotasuna bera arazoa da. Ez dago neurri batean edo bestean toxikoa ez den botikarik. Hiesaren kasuan, albo-efektu ugari sortzen dira. Horrela, pazienteak gaixotasun oportunistak ditu arerio nagusi. Izan ere, askotan, hiesa duten pertsonak pneumoniak edo bestelako gaixotasunek eraginda hiltzen dira. Garai batean, toxikotasun hori heriotzaren alternatiba zelako onartu zen.

Hala ere, gaixotasun kronikoa denean, alternatiba hori ez da onargarria. Horregatik, gaur egungo ikerketa-esparru nagusietako bat hiesaren arloan programatutako tratamenduaren etenak dira. Adituen ustez, etenaldi txiki horietan sistema immunologikoaren erantzuna sustatuko litzateke eta toxikotasunari aurre egingo lioke.

Hiesa duen paziente batek garatutako erretinako gaixotasun oportunistetako bat.

Arazo horiek direla eta, ez da botika bakar bat hartzen, hainbat inhibitzaileren nahasteak baizik. Horri erretrobirusaren kontrako jarduera handiko terapia deritzo ( Highly Active Anti Retroviral Therapy, HAART). 'Koktel' horiek gutxienez hiru osagai izaten dituzte; aukera bat alderantzizko transkriptasaren aurkako bi nukleosido eta proteasaren aurkako botika bat sartzea da, baina beste hainbat konbinazio ere erabiltzen dira. Tratamenduaren helburua birus-kopurua detekzio-mugaren azpitik izatea da. Koktelak ahalik eta botika kopuru txikienaz egiten dira; horregatik, gaur egun hiru osagai dituztenak nahiago izaten dira.

Beste ikerketak

Gaixotasuna tratatzeko beste ikerketa-lerro batzuk ere martxan daude, adibidez, birusaren eta zelularen mintzen arteko elkarrekintza eragozteko asmoz. Baina beste hainbat ikuspuntu ere aztertzen ari dira biologoak, esaterako, gaixotasunak garunean sortzen duen dementzian kalte neurologikoa eta apoptosia (zelulen suizidio programatua). Izan ere, GIBaren infekzioa eraginkorra denez, hamaika ondorio biologikori dago lotuta, eta gaixoa tratatu egin behar da. Ez dago jakiterik txertorik lortuko den hurrengo urteotan, baina hiesa lehen munduko gaixotasun bihurtu denez, ikerketarako baliabide asko erabiltzen ari dira.

Sistema immunologikoa

Mikrobioak animalia edo landareen gorputzean sartzen direnean, ez dute erraztasunik izaten bizirik luze irauteko, zenbait zelularen erasoa gainditu behar izaten baitute. Zelula babesle horiek gorputzaren jariakin guztietan daude, eta linfa eta odolaren bitartez edozein tokitara oso azkar irits daitezke.

Bakterioek azala zeharkatzea lortzen badute, zelula babesleen erantzun-sistema jartzen da martxan. Granulozitoak, monozitoak eta antzeko beste zelula batzuk infekzio gunera joaten dira. Han, mikrobio arrotzak irentsi eta hil egiten dituzte.

Hiesak eragindako garuneko dementzia.

Askotan, sistema sinple hori ez da gai infekzio bati aurre egiteko. Orduan, sistema immunologikoak erantzun 'landuagoa' izan behar du. Helburua antigorputzak eratzea da, mikrobio beraren infekzioa berriz gertatuz gero, automatikoki ezagutu eta eraso egin ahal izateko. Horri hartutako immunitatea deritzo; batzuetan luze irauten du, elgorriaren kasuan adibidez, eta beste batzuetan, epe motzean bakarrik, gripearekin, esaterako.

Erantzun horretan odoleko zelula zuriek hartzen dute parte, linfozitoek eta makrofagoek, alegia. Linfozito-mota nagusiak B zelulak eta T zelulak dira. B zelulek antigorputzak egiten dituzte eta T zelulek eta makrofagoek jada kutsatuta dauden zelulak hiltzen dituzte. Erantzun immunologiko osoa T zelulek antolatzen dute.

Babestu nahi diren zelulak eta arrotzak bereiztea ezinbestekoa da. Horretarako, molekula espezifikoen arteko ezagutzak erabiltzen dituzte zelulek. Horregatik, sistema immunologikoa oso konplexua da, eta zelulen arteko elkarrekintza-mota asko dago. Akatsak gertatzen badira, gaixotasun larriak sor daitezke.

GIBak T zelulak eta makrofagoak kutsatzen ditu, eta, beraz, bigarren mailako erantzun immunologikoan du eragina. Hartutako immunoeskasiaren sindromea eragiten du, hiesa, alegia.

Erretrobirusaren inhibitzaileak,

Botika-koktela.

Erretrobirusaren aurkako botikek hasieratik erreplikazio-prozesuaren bi urratsen blokeoa eragin nahi izan dute. Lehenengoan, alderantzizko transkriptasa proteinak birusaren ARNaren kopia ADN-forman egiten du. Bigarrenean, zelulak egindako proteina zatietatik birusak behar dituenak banatzen ditu proteasa baten bitartez.

Alderantzizko transkriptasa eta ADN polimerasa proteinak antzeko eginkizuna dutenez, azken horren inhibitzaile ezagunak probatu ziren transkriptasarekin. Inhibitzaile nagusiak nukleosido bereziak dira, ADNaren sintesia gelditzeko seinale bezala jokatzen dutenak. Proteinak ADN-katea luzatzen du nukleosido arruntak gehituta, baina berezi horietako bat hartzen badu, ARN osoa transkribatu gabe bukatzen du lana. Antzeko efektua sortzen duten hainbat konposatu kimiko ere erabiltzen dira urrats hori eragozteko.

Proteasa geldiarazteko, proteina horrek behar dituen peptidoen antza duten beste molekula batzuk sartzen dira zeluletan.

Ohizko botikak

Alderantzizko transkriptasaren inhibitzaileakProteasaren inhibitzaileakAbacavir (ABC)
Didanosina (ddl)
Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)
Zalcitabina (ddC)
Zidovudina (AZT)
Efavirenz
Delavirdina
NevirapinaAmprenavir
Indinavir
Lopinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir

Aldakortasun txikiko molekulak helburu

Nazioarteko komunitate zientifikoaren helburu garrantzitsuenetakoa da GIBaren aurkako txerto eraginkorra garatzea; horretan denak bat gatozela uste dut. Oraingoz, ordea, ahaleginak ez du espero genuen emaitzarik eman. Birus indargabetuez egindako lehenengo saiakerak oso positiboak izan ziren, baina Giza Immunoeskasiaren Birusaren abantailarik handienetakoa da, birusaren ikuspuntuaren arabera betiere, mutatzeko gaitasun handia izatea. Txerto modura erabilitako birus indargabetuan mutazioak pilatzeak birusa berpiztea eragin lezake epe ertainean edo luzean, eta imaginatu nahi ez ditugun ondorio itzelak ekarri. Hainbat ikerketa-taldek animalietan egindako saiakera berriek azkeneko puntu hori baieztatu dute neurri batean.

Russell Kightley

Hala ere, GIBaren aurkako terapien alorrean aurrerakuntza garrantzitsuak lortu dira. Proteasen eta alderantzizko transkriptasaren inhibitzaileez ari naiz. Botika horiek, batera erabili ohi direnak, infektatutako indibiduoengan gaixotasuna kontrolatzea lortu dute kasu askotan. Baina, berriz ere, birusak mutatzeko duen gaitasunak botika horiekiko andui erresistenteak agertzea eragiten du. Gainera, epe luzean organismoan tratamendu horiekiko tolerantzia-arazoak azaltzen dira. Izan ere, terapia horiek infekzioa gertatu ostean soilik azaltzen diren molekula zehatzen funtzioa blokeatzea dute helburu.

GIBa neutralizatzeko metodo egokia ezagutzetik oraindik urrun bagaude ere, egia da gaur egungo egoera, aurreko guztia ikusita gezurra dirudien arren, baikorra dela. Zientzian, bizitzaren beste alorretan bezala, akatsak eginda asmatuta adina edo gehiago ikasten da. Birusak organismoaren zeluletan sartzeko erabiltzen duen mekanismoa ulertzeak txerto eta inhibitzaile berrien garapenari bide eman dio. Kontserbazio-gradu handiko molekulak daude ziklo infektibo biralaren fase horretan inplikatuta. Hau da, horren garrantzitsuak dira birusarentzat, azaldu diren andui guztietan ia batere aldatu gabe mantentzen direla (birusaren mutazio-ahalmenetik kanpo geratzen dira). Birusak ezin badu zeluletan sartu, ezin du ugaritu, eta, beraz, infekzioak ez dauka aurrera egiterik. GIBari gero eta baliabide gutxiago geratzen zaizkio.

Asier Sáez-Cirión
Biokimikaria

Gehitu iruzkin bat

Saioa hasi iruzkinak uzteko.

Babesleak
Eusko Jaurlaritzako Industria, Merkataritza eta Turismo Saila
MAIER Koop. Elk.
KIDE Koop. Elk.
ULMA Koop. Elk.
EIKA Koop. Elk.
LAGUN ARO Koop. Elk.
FAGOR ELECTRÓNICA Koop. Elk.