¿El uso de polifenoles, una buena estrategia contra la obesidad?
Probablemente la estrategia más exitosa contra la obesidad es la de incorporar un patrón alimentario saludable a largo plazo, que en general incluya frutas y verduras, legumbres y cereales integrales, evitando los alimentos ultraprocesados y los excesivos azúcares y grasas saturadas. La dieta mediterránea, que cumple las características mencionadas y es muy cercana, es un patrón alimentario relacionado con la prevención de numerosas enfermedades gracias a los nutrientes y compuestos bioactivos de los alimentos que prefiere. Entre estos últimos se encuentran los compuestos fenólicos (llamados polifenoles), las sustancias que producen las plantas para combatir el estrés, por lo que en muchos alimentos de origen vegetal se encuentran de forma natural, como frutas, verduras, frutos secos, té o aceite de oliva. Estos compuestos fenólicos han despertado en los últimos años un gran interés debido a sus características bioactivas que pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades como enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer, alteraciones hepáticas o diabetes. Además de las enfermedades mencionadas, se ha comprobado que pueden contribuir a la prevención y tratamiento del sobrepeso y la obesidad, debido a su influencia en la reducción de la acumulación de grasa corporal y a la mejora de diversas enfermedades relacionadas con la obesidad. Entre los que pueden ser útiles contra la obesidad se encuentran el resveratrol y la quereretina. La primera se puede encontrar en la uva y bebidas derivadas, cacahuetes, bayas y chocolate, y la segunda en la manzana, cebolla, té o brócoli (Figura 1).
Sin embargo, a pesar de que se han obtenido resultados prometedores, dos han sido las preocupaciones de los investigadores que trabajan en el uso de polifenoles para la prevención y tratamiento de enfermedades: por un lado, en la mayoría de los experimentos con resultados prometedores se han utilizado dosis muy altas, alejadas de las dosis que podemos tomar a través de los alimentos, aunque cabe destacar la posibilidad de tomar compuestos fenólicos como aditivos o alimentos funcionales (en los que se pueden incorporar moléculas bioactivas) más cerca de esas dosis. Por otra parte, el carácter insoluble de los compuestos fenólicos hace que nuestro organismo pueda excretar a través de una vía metabólica que sufre numerosas transformaciones; en lugar de hacerlo como compuestos originarios, llegan a sangre y tejidos como moléculas conjugadas de distinta estructura química (Figura 2). Si los que llegan a los tejidos no son moléculas originales, ¿cómo van a influir estas funciones biológicas?
En respuesta a estos quebraderos de cabeza, en la tesis doctoral realizada en el grupo de investigación Nutrición y Obesidad de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, nos fijamos en la hipótesis firme de que la capacidad de reducir la grasa atribuida al resveratrol y a la queratina, ¿podría atribuirse también a sus metabolitos? Además, en los experimentos se priorizó el uso de dosis en función de las cantidades que se podrían ingerir a través de los alimentos, a diferencia de lo que hasta entonces había hecho la mayoría de los investigadores.
Para dar respuesta a esta hipótesis fue imprescindible el uso de cultivos celulares. En los experimentos in vivo, aunque se pueda confirmar el efecto que se obtiene a partir del compuesto original, no se puede determinar totalmente a qué metabolito se atribuyen los efectos que se producen en los tejidos a los que se dirige. Por ello, se seleccionaron los metabolitos más abundantes de los dos polifenoles mencionados (resberatrol y quereretina) y se comprobó su efecto sobre los adipocitos 3T3-L1. La línea celular 3T3-L1 proviene del tejido graso de los ratones, el más utilizado en la investigación sobre la obesidad. La adipogénesis es el proceso por el que los pre-adipocitos, células aún no especializadas, se convierten en adivenitos adultos que acumulan grasa. Si una molécula actúa sobre este proceso (si es “tratada” durante el proceso), podría reducirse la capacidad de acumular grasa de este adivenito adulto. Por otra parte, si los adipocitos son adultos y están en contacto con el compuesto fenólico, su contenido en grasa puede reducirse. Por lo tanto, los tratamientos celulares se llevaron a cabo en estas dos fases: a lo largo del proceso de diferenciación de los pradipocitos, para comprobar el efecto de las moléculas en la adipogenesis y para confirmar su efecto sobre los mecanismos de reducción de grasa en los adivenitos adultos.
En general, vimos a través de numerosos experimentos que tanto el resberatrol como algunos de los metabolitos de la queratina tienen bioactividad. Los metabolitos de resveratrol analizados (dos conjugados glucuronados y un sulfatado) demostraron una capacidad de reducción de la adipogénesis, tanto como los compuestos originales, que provocaron una reducción grasa muy similar. En el caso de los adipocitos adultos, por el contrario, de los tres metabolitos estudiados sólo dos glucuronados redujeron la acumulación de adipocitos, siempre por debajo de la de los resveratroles. Por tanto, los metabolitos son tan eficaces como el resveratrol en la reducción de la adipogénesis, pero la grasa de los adivenitos adultos disminuye de forma más efectiva. De entre los metabolitos de la queratina, sólo uno de cada cuatro estudiados (sulfatados) redujo la acumulación de grasa de los adivenitos adultos a dosis inferiores a las de la queratina. Al tratar las células 3T3-L1 a lo largo de la adipogénesis, la isorhamnetina (conjugado metilado) provocó una inhibición de la adipogénesis, que requirió 10 veces la dosis necesaria para ello.
¿Qué nos indican estos resultados?
Los adipocitos son células que acumulan la energía sobrante de nuestro organismo en forma de grasa y cuya reproducción y crecimiento es responsable de la expansión del tejido graso y, por tanto, del desarrollo de sobrepeso y obesidad. Esta expansión se debe a dos procesos: hiperplasia (aumento de los adipocitos en el tejido como consecuencia de la proliferación de pradipocitos) e hipertrofia (aumento del tamaño de los adipocitos como consecuencia de la acumulación de gran cantidad de grasa) (Figura 3). La difusión del tejido adiposo de los adultos se debe principalmente a la hipertrofia, es decir, a la acumulación de gran cantidad de grasa en los adivenitos adultos. Por lo tanto, podemos considerar un resultado muy importante que un metabolito sulfatado de la queratina reduzca, a una dosis inferior a la propia queratina, el exceso de grasa de los adivenitos adultos; la sulfatación de la queratina puede ayudar a su efecto. En el caso del Resberatrol, por el contrario, siendo el efecto del compuesto original más evidente que el de sus metabolitos, no nos interesará en absoluto su metabolización. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el tejido adiposo, además de los adipocitos adultos, también existen pradipocitos diferenciados y por tanto no altamente especializados que actúan como “reservas” para el proceso de renovación de los adipocitos. Por ello, hay que tener en cuenta la influencia del control de la adipogénesis sobre la acumulación de grasa corporal. Si los metabolitos del resveratrol tienen tanto efecto como el compuesto original en el proceso de diferenciación de los adipocitos, podríamos decir que su metabolización no es una limitación. Debido al propio resberatrol o sus metabolitos sobre los pradipocitos, el efecto será similar. Con la isorhamnetina, metabolito de la queratina, en cambio, en el tratamiento de los pradipocitos, la dosis efectiva es 10 veces mayor que la dosis de la queratina, no siendo tan efectiva, en este caso no nos interesaría su metabolismo.
Por último, cabe destacar que las dosis utilizadas en esta tesis doctoral se encuentran cerca de las cantidades que se pueden encontrar en sangre y tejidos tras la toma de compuestos fenólicos. A la hora de describir los efectos bioactivos, hasta ahora se han utilizado dosis extremadamente altas, que nunca encontraríamos en sangre y tejidos de animales y humanos. Por el contrario, las dosis empleadas están mucho más cerca, por lo que los resultados son mucho más comparables a lo que puede ocurrir en la realidad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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