Mitocondrias y envejecimiento

Las mitocondrias están presentes en todas las células humanas y se suele decir que son centrales energéticas de las células. De hecho, una de las principales funciones de las mitocondrias es el suministro de energía a la célula, utilizando fundamentalmente productos procedentes de la digestión de los alimentos y el oxígeno que respiramos. Este proceso se conoce como respiración celular.

Una célula puede contener un número variable de mitocondrias en función de las funciones de la célula, de la necesidad energética y de la fase celular; para ello, las mitocondrias son capaces de fusionarse entre sí para formar una sola, o de fragmentarse y crear muchas pequeñas mitocondrias. Para no tardar, destacaremos dos de las muchas características de las mitocondrias. Una, que son estructuras circulares u ovaladas rodeadas de dos membranas, y que tienen una importancia capital, entre otras cosas porque en la membrana interna se produce la síntesis de la energía antes mencionada. El otro, que la mitocondria tiene su propio material genético, que codifica las estructuras necesarias para su funcionamiento.

Proceso de envejecimiento basado en las mitocondrias

Se puede decir que el envejecimiento es debido a fallos en los sistemas y aparatos del cuerpo. De hecho, aunque a distintas velocidades, todos los órganos del cuerpo se envejecen. Cuando hablamos del envejecimiento celular, hay un concepto que hay que tener claro: el envejecimiento es un fenómeno que se ha producido a cambio de la diferenciación celular. Los organismos unicelulares originales eran inmortales. En un punto de la evolución se pudo desarrollar la vida multicelular, ya que las células comenzaron a dividirse en dos y a diferenciarse, y fueron apareciendo diferentes tipos de células que podían desempeñar diferentes funciones. Así, organismos más grandes y complejos (biológico, morfológico, funcional, etc.) la división del trabajo permitió su aparición, pero al conseguirlo perdieron la capacidad de fragmentación y regeneración continua de estas células, que se limitó a las células sexuales en los organismos multicelulares.

Por qué nos envejecemos y cómo podemos evitar este penoso proceso, son dos preguntas que últimamente están en auge. La ciencia ha planteado numerosas hipótesis para responder a estas cuestiones, pero la mayoría de estas hipótesis sólo han identificado los mecanismos y moléculas que influyen en el proceso de envejecimiento, aún por determinar cuáles son las causas reales. En la actualidad, la hipótesis más potente es la del proceso de envejecimiento basado en las mitocondrias.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés, Reactive Oxygen Species) son ciertas formas químicas del oxígeno que pueden ser nocivas para las células, ya que pueden atacar sus múltiples componentes, como el ADN, las proteínas o las membranas lipídicas. Asimismo, la principal fuente de ross de las células es la mitocondria, cadenas respiratorias de las mitocondrias. Si hay ADN mitocondrial cerca de estas cadenas respiratorias, los daños que pueden causar estos ROS en el ADN son mucho más violentos que los que pueden causar en otras biomoléculas. Y esos daños en el ADN son muchas veces mutaciones. Con el paso de los años, las mutaciones en el ADN se van acumulando; cuantos más mutaciones haya, más errores se producirán en las mitocondrias. Además, el ADN de las mitocondrias es más sensible a cualquier daño que el del núcleo, ya que la mitocondrial no está enrollada en proteínas protectoras, tiene menos mecanismos para reparar los daños causados por ROS y toda la secuencia de ADN es codificadora (los genes están uno detrás de otro, no tiene partes no codificadoras). Así, debido a las incorrectas proteínas generadas por estas mutaciones, aumenta la proporción de ROS que escapan de las cadenas respiratorias, lo que a su vez conlleva más mutaciones. Este ciclo termina provocando que la célula pierda el control de sus funciones y procesos, y cuando esto ocurre en muchas células y tejidos del cuerpo, los órganos no pueden funcionar correctamente. Ese es el envejecimiento y la situación final de este proceso: la muerte.

Sin embargo, como es habitual en biología, este funcionamiento de ROS no explica totalmente todo lo que ocurre en la realidad. La última versión del proceso de envejecimiento basado en las mitocondrias altera ligeramente el papel de ROS. Según esta última versión, los ROS serían una molécula de señal que comunicaría al núcleo de la célula que esa mitocondria está dañada. Esto pondría en marcha respuestas como vías alternativas de obtención de energía (por ejemplo, fermentación), mecanismos para combatir el estrés y síntesis de más mitocondrias. Parece, por tanto, que el proceso de envejecimiento basado en las mitocondrias no es tan catastrófico como hemos expuesto al principio. Por el contrario, es importante no neutralizar los radicales libres de oxígeno a medida que van apareciendo en la célula, ya que son un indicador del estado de las mitocondrias y una molécula de señal, imprescindibles para generar respuestas eficaces para la célula.

Figura . Según nuestra hipótesis, a medida que vamos envejeciendo, cada vez se acumularán más daños entre la membrana interna de las mitocondrias y el ADN (círculos morados). Debido a que en esta relación es imprescindible el colesterol, el colesterol y las enfermedades con defectos en el ADN mitocondrial, estamos investigando para comprender mejor la relación de ambas moléculas y posteriormente investigar los procesos de envejecimiento. El objetivo principal es encontrar fármacos para reducir o detener el daño cognitivo que puede causar una mala regulación de ambos factores.

Y para combatir el envejecimiento, ¿qué?

Entre las estrategias que se están investigando para combatir el envejecimiento, el uso de antioxidantes es una de las más discutidas. Parece ser que el cuerpo utiliza antioxidantes para mantener en niveles óptimos el balance de reacciones de oxidación y reducción (redox) en las células. Por tanto, el consumo de más antioxidantes sólo permite a las células sintetizar o procesar antioxidantes durante el tiempo y la energía necesarios, y evitar reacciones de oxidación excesivas de forma más rápida. Esto se debe a que los ROS producen más reacciones de oxidación y los antioxidantes pueden ayudar a recuperar los niveles óptimos de reacción de redox. Pero, como todo, pronto también tiene su reverso. Parece que las células son capaces de obtener suficientes antioxidantes, controlar las reacciones de redox y las que se consideran como aditivos no tienen al menos un efecto positivo sobre el envejecimiento. Además, se ha comentado que un consumo adicional de antioxidantes puede contribuir a evitar las reacciones de oxidación excesivas de forma más rápida, pero esto puede ser perjudicial para combatir enfermedades como el cáncer. De hecho, una estrategia natural del cuerpo es la oxidación de las células y, de este modo, inducirlas a su muerte para evitar el crecimiento incontrolado de las células cancerosas, por lo que si consumimos antioxidantes como aditivos, agotamos estas estrategias. Por último, recordad lo dicho anteriormente: Los ROS son la molécula de señal del estado de la mitocondria. Por lo tanto, los resultados de las últimas investigaciones indican que no deberíamos cambiar nosotros la dinámica de las especies reactivas de oxígeno, ya que el cuerpo tiene sus mecanismos de regulación para que nos dejemos llevar por su cuenta.

Nuestra línea de investigación: ADN mitocondrial y colesterol

En nuestro grupo de investigación, Biodonostia, también estamos investigando el envejecimiento. El daño cognitivo es una característica universal del envejecimiento y dos factores que influyen en el daño cognitivo son la capacidad de síntesis de energía y el metabolismo del colesterol. Ambos componentes podrían ser claves en numerosas enfermedades neurológicas, por un lado, porque el cerebro es el órgano con mayor demanda energética y por otro, porque se ha descrito cómo participa el colesterol en algunas enfermedades neurológicas como el parkinson o el alzheimer. Además, recientemente hemos demostrado que estos dos factores no son independientes sino dos procesos estrechamente relacionados. En concreto, el ADN mitocondrial, imprescindible para producir energía, se asocia físicamente a la membrana interna, entre otras cosas gracias al colesterol. En la edad adulta aparecen numerosas enfermedades mitocondriales, con el ADN mitocondrial-colesterol afectado. Sin embargo, nuestra hipótesis es que este vínculo anormal depende de la edad y, por lo tanto, también se produce en el envejecimiento normal de forma lenta y progresiva.

Por lo tanto, estamos investigando cómo el envejecimiento afecta al ADN mitocondrial y al colesterol, y si el metabolismo deficiente de la mitocondria y el colesterol coincide con el daño cognitivo. Para ello, estamos trabajando en pacientes con enfermedades neurológicas, afectadas por errores en la mitocondria y en el colesterol, y en la forma en que los descubrimientos que se obtienen de ellos afectan a los procesos de envejecimiento. El objetivo principal es diseñar tratamientos que puedan frenar o disminuir el daño cognitivo y desarrollar fármacos para combatir enfermedades neurológicas graves. En este sentido, ya se han identificado los fármacos que interaccionan con el ADN mitocondrial y actúan sobre el colesterol, por lo que el siguiente paso será testarlos en enfermedades neurológicas y procesos de envejecimiento que nos abran la puerta a una vida más sana y más larga.

En los últimos tiempos, las investigaciones que los gobernantes están subvencionando están más enfocadas a mejorar la calidad del envejecimiento que a alargar la esperanza de vida. De hecho, la mayoría de los países avanzados tendrán en un futuro próximo un modelo de sociedad compuesto por individuos viejos. Esto se debe a las bajas tasas de natalidad y a las muertes cada vez más tardías. Sin embargo, está bien mejorar la situación desde el punto de vista médico y biológico, pero también habrá que mejorar el ámbito social si se quiere gestionar adecuadamente el problema del envejecimiento y garantizar una calidad de vida digna. También habrá que mejorar los planes de pensiones, los recursos que se ofrecen a las personas mayores dependientes y las ayudas sociales. Pero eso no depende de los científicos.

Bibliografía