Mitocondris i envelliment

Els mitocondris estan presents en totes les cèl·lules humanes i se sol dir que són centrals energètiques de les cèl·lules. De fet, una de les principals funcions dels mitocondris és el subministrament d'energia a la cèl·lula, utilitzant fonamentalment productes procedents de la digestió dels aliments i l'oxigen que respirem. Aquest procés es coneix com a respiració cel·lular.

Una cèl·lula pot contenir un nombre variable de mitocondris en funció de les funcions de la cèl·lula, de la necessitat energètica i de la fase cel·lular; per a això, els mitocondris són capaços de fusionar-se entre si per a formar una sola, o de fragmentar-se i crear molts petits mitocondris. Per a no trigar, destacarem dos de les moltes característiques dels mitocondris. Una, que són estructures circulars o ovalades envoltades de dues membranes, i que tenen una importància cabdal, entre altres coses perquè en la membrana interna es produeix la síntesi de l'energia abans esmentada. L'altre, que el mitocondri té el seu propi material genètic, que codifica les estructures necessàries per al seu funcionament.

Procés d'envelliment basat en els mitocondris

Es pot dir que l'envelliment és degut a fallades en els sistemes i aparells del cos. De fet, encara que a diferents velocitats, tots els òrgans del cos s'envelleixen. Quan parlem de l'envelliment cel·lular, hi ha un concepte que cal tenir clar: l'envelliment és un fenomen que s'ha produït a canvi de la diferenciació cel·lular. Els organismes unicel·lulars originals eren immortals. En un punt de l'evolució es va poder desenvolupar la vida multicel·lular, ja que les cèl·lules van començar a dividir-se en dues i a diferenciar-se, i van anar apareixent diferents tipus de cèl·lules que podien exercir diferents funcions. Així, organismes més grans i complexos (biològic, morfològic, funcional, etc.) la divisió del treball va permetre la seva aparició, però en aconseguir-lo van perdre la capacitat de fragmentació i regeneració contínua d'aquestes cèl·lules, que es va limitar a les cèl·lules sexuals en els organismes multicel·lulars.

Per què ens envellim i com podem evitar aquest penós procés, són dues preguntes que últimament estan en auge. La ciència ha plantejat nombroses hipòtesis per a respondre a aquestes qüestions, però la majoria d'aquestes hipòtesis només han identificat els mecanismes i molècules que influeixen en el procés d'envelliment, encara per determinar quines són les causes reals. En l'actualitat, la hipòtesi més potent és la del procés d'envelliment basat en els mitocondris.

Les espècies reactives d'oxigen (ROS, per les seves sigles en anglès, Reactivi Oxygen Species) són certes formes químiques de l'oxigen que poden ser nocives per a les cèl·lules, ja que poden atacar els seus múltiples components, com l'ADN, les proteïnes o les membranes lipídiques. Així mateix, la principal font de ross de les cèl·lules és el mitocondri, cadenes respiratòries dels mitocondris. Si hi ha ADN mitocondrial prop d'aquestes cadenes respiratòries, els danys que poden causar aquests ROS en l'ADN són molt més violents que els que poden causar en altres biomolècules. I aquests danys en l'ADN són moltes vegades mutacions. Amb el pas dels anys, les mutacions en l'ADN es van acumulant; quants més mutacions hi hagi, més errors es produiran en els mitocondris. A més, l'ADN dels mitocondris és més sensible a qualsevol mal que el del nucli, ja que la mitocondrial no està enrotllada en proteïnes protectores, té menys mecanismes per a reparar els danys causats per ROS i tota la seqüència d'ADN és codificadora (els gens estan un darrere d'un altre, no té parts no codificadores). Així, a causa de les incorrectes proteïnes generades per aquestes mutacions, augmenta la proporció de ROS que escapen de les cadenes respiratòries, la qual cosa al seu torn comporta més mutacions. Aquest cicle acaba provocant que la cèl·lula perdi el control de les seves funcions i processos, i quan això ocorre en moltes cèl·lules i teixits del cos, els òrgans no poden funcionar correctament. Aquest és l'envelliment i la situació final d'aquest procés: la mort.

No obstant això, com és habitual en biologia, aquest funcionament de ROS no explica totalment tot el que ocorre en la realitat. L'última versió del procés d'envelliment basat en els mitocondris altera lleugerament el paper de ROS. Segons aquesta última versió, els ROS serien una molècula de senyal que comunicaria al nucli de la cèl·lula que aquest mitocondri està danyat. Això posaria en marxa respostes com a vies alternatives d'obtenció d'energia (per exemple, fermentació), mecanismes per a combatre l'estrès i síntesi de més mitocondris. Sembla, per tant, que el procés d'envelliment basat en els mitocondris no és tan catastròfic com hem exposat al principi. Per contra, és important no neutralitzar els radicals lliures d'oxigen a mesura que van apareixent en la cèl·lula, ja que són un indicador de l'estat dels mitocondris i una molècula de senyal, imprescindibles per a generar respostes eficaces per a la cèl·lula.

Figura . Segons la nostra hipòtesi, a mesura que anem envellint, cada vegada s'acumularan més danys entre la membrana interna dels mitocondris i l'ADN (cercles morats). Pel fet que en aquesta relació és imprescindible el colesterol, el colesterol i les malalties amb defectes en l'ADN mitocondrial, estem investigant per a comprendre millor la relació de totes dues molècules i posteriorment investigar els processos d'envelliment. L'objectiu principal és trobar fàrmacs per a reduir o detenir el mal cognitiu que pot causar una mala regulació de tots dos factors.

I per a combatre l'envelliment, què?

Entre les estratègies que s'estan investigant per a combatre l'envelliment, l'ús d'antioxidants és una de les més discutides. Sembla ser que el cos utilitza antioxidants per a mantenir en nivells òptims el balanç de reaccions d'oxidació i reducció (redox) en les cèl·lules. Per tant, el consum de més antioxidants només permet a les cèl·lules sintetitzar o processar antioxidants durant el temps i l'energia necessaris, i evitar reaccions d'oxidació excessives de forma més ràpida. Això es deu al fet que els ROS produeixen més reaccions d'oxidació i els antioxidants poden ajudar a recuperar els nivells òptims de reacció de redox. Però, com tot, aviat també té el seu revers. Sembla que les cèl·lules són capaces d'obtenir suficients antioxidants, controlar les reaccions de redox i les que es consideren com a additius no tenen almenys un efecte positiu sobre l'envelliment. A més, s'ha comentat que un consum addicional d'antioxidants pot contribuir a evitar les reaccions d'oxidació excessives de forma més ràpida, però això pot ser perjudicial per a combatre malalties com el càncer. De fet, una estratègia natural del cos és l'oxidació de les cèl·lules i, d'aquesta manera, induir-les a la seva mort per a evitar el creixement incontrolat de les cèl·lules canceroses, per la qual cosa si consumim antioxidants com a additius, esgotem aquestes estratègies. Finalment, recordeu el que s'ha dit anteriorment: Els ROS són la molècula de senyal de l'estat del mitocondri. Per tant, els resultats de les últimes recerques indiquen que no hauríem de canviar nosaltres la dinàmica de les espècies reactives d'oxigen, ja que el cos té els seus mecanismes de regulació perquè ens deixem portar pel seu compte.

La nostra línia de recerca: ADN mitocondrial i colesterol

En el nostre grup de recerca, Biodonostia, també estem investigant l'envelliment. El mal cognitiu és una característica universal de l'envelliment i dos factors que influeixen en el mal cognitiu són la capacitat de síntesi d'energia i el metabolisme del colesterol. Tots dos components podrien ser claus en nombroses malalties neurològiques, d'una banda, perquè el cervell és l'òrgan amb major demanda energètica i per un altre, perquè s'ha descrit com participa el colesterol en algunes malalties neurològiques com el parkinson o l'alzheimer. A més, recentment hem demostrat que aquests dos factors no són independents sinó dos processos estretament relacionats. En concret, l'ADN mitocondrial, imprescindible per a produir energia, s'associa físicament a la membrana interna, entre altres coses gràcies al colesterol. En l'edat adulta apareixen nombroses malalties mitocondrials, amb l'ADN mitocondrial-colesterol afectat. No obstant això, la nostra hipòtesi és que aquest vincle anormal depèn de l'edat i, per tant, també es produeix en l'envelliment normal de manera lenta i progressiva.

Per tant, estem investigant com l'envelliment afecta a l'ADN mitocondrial i al colesterol, i si el metabolisme deficient del mitocondri i el colesterol coincideix amb el mal cognitiu. Per a això, estem treballant en pacients amb malalties neurològiques, afectades per errors en el mitocondri i en el colesterol, i en la forma en què els descobriments que s'obtenen d'ells afecten els processos d'envelliment. L'objectiu principal és dissenyar tractaments que puguin frenar o disminuir el mal cognitiu i desenvolupar fàrmacs per a combatre malalties neurològiques greus. En aquest sentit, ja s'han identificat els fàrmacs que interaccionen amb l'ADN mitocondrial i actuen sobre el colesterol, per la qual cosa el següent pas serà testar-los en malalties neurològiques i processos d'envelliment que ens obrin la porta a una vida més sana i més llarga.

En els últims temps, les recerques que els governants estan subvencionant estan més enfocades a millorar la qualitat de l'envelliment que a allargar l'esperança de vida. De fet, la majoria dels països avançats tindran en un futur pròxim un model de societat compost per individus vells. Això es deu a les baixes taxes de natalitat i a les morts cada vegada més tardanes. No obstant això, està bé millorar la situació des del punt de vista mèdic i biològic, però també caldrà millorar l'àmbit social si es vol gestionar adequadament el problema de l'envelliment i garantir una qualitat de vida digna. També caldrà millorar els plans de pensions, els recursos que s'ofereixen a les persones majors dependents i les ajudes socials. Però això no depèn dels científics.

Bibliografia