¿Podemos hackear el sistema inmunitario?

En algún laboratorio de Biodonostia se ha dicho que el sistema inmunitario es como las dos caras de Jano, haciendo referencia al dios romano que se menciona cuando algo tiene dos aspectos totalmente diferentes. De hecho, el sistema inmunitario nos protege de infecciones externas y ayuda a varios sistemas para que el cuerpo funcione correctamente, pero también es el origen de ciertos problemas en el desequilibrio. Ejemplos de ello son las alergias o las enfermedades autoinmunes que actúan contra los tejidos naturales. Un fallo del sistema también puede contribuir al cáncer si no elimina completamente las células tumorales. Por todo ello, el XXI es controlar el sistema inmunitario. Uno de los principales objetivos de la ciencia médica del siglo XX.

¿Pero cómo podemos controlarlo?

Existen dos vías principales de control del sistema inmunitario: reforzar su efecto inhibidor y evitar una respuesta anormal del sistema. Sin embargo, para desarrollar tratamientos que afecten al sistema inmunitario es necesario conocer bien su funcionamiento.

Los científicos se concentran en ello y en la última década han descubierto un mecanismo de comunicación entre células alejadas. A través de ella, una célula puede enviar mensajes a otras células a través de fluidos corporales (sangre, líquido cefaraquídeo, orina, saliva, etc.). Estos mensajes se denominan vesículas extracelulares.

¿Cómo funcionan las vesículas extracelulares?

Las vesículas extracelulares son esferas pequeñas con membranas plasmáticas que toda célula viva puede expulsar de forma controlada. La célula emisora “carga” la información (lípidos, proteínas, glicoproteínas y pequeños RNA) en las vesículas y los expulsa de la célula. Cuando se reciben, a través de la información que contienen, tendrán una determinada influencia sobre la célula diana. Podemos decir que equivale al servicio de mensajería que utilizan los móviles: el sistema de vesículas extracelulares sería “WhatsApp de células”, es decir, mensajes cortos, concisos y rápidos entre un emisor y uno o varios receptores.

Las vesículas extracelulares permiten la relación entre células no contiguas. Llevan mensajes expulsados por la célula emisora y pueden provocar cambios en el código genético y en el fenotipo de la célula diana. En consecuencia, condicionan la activación o inhibición de la célula diana.

Descifrando mensaje vesicular

El principal objetivo actual es descifrar el mensaje que las vesículas llevan de una célula a otra del sistema inmunitario en enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso y cáncer, entre otros, y compararlo con lo que ocurre en personas sanas. Sabemos que las moléculas que transportan las vesículas son capaces de modificar el fenotipo o aspecto de la célula diana, así como su código genético. Es más, las células emisoras pueden enriquecer este contenido vesicular para asegurar su efecto sobre la célula diana.

Además, las vesículas extracelulares son capaces de iniciar una respuesta inmunológica porque pueden cargar antígenos en su membrana y presentarlos a los linfocitos, dando un estímulo para activarlos. Todo este nuevo conocimiento ha hecho necesario reconocer la existencia de un nuevo mecanismo de regulación celular y la complejidad y flexibilidad de la biología celular frente a lo que pensamos.

En las investigaciones sobre el cáncer se ha observado que las vesículas extracelulares tienen un papel importante a la hora de extender los tumores a un órgano o tejido remoto. Las vesículas liberadas por el tumor facilitan el viaje a otros órganos y la metástasis allí. Estas vesículas contienen oncoproteínas que promueven la fijación de la metástasis y la invasión celular y angiogénesis necesarias para garantizar la alimentación.

El objetivo es, por tanto, descodificar los mensajes que llevan las vesículas extracelulares o, como se dice en la informática, hackearlos y utilizarlos en beneficio de los pacientes.

¿Cómo se puede hacer el sistema inmunitario?

Una opción puede ser a través de vesículas extracelulares. La comprensión del sistema de mensajería utilizado por los vesículas permitiría frenar vesículas que pudieran ser perjudiciales para el organismo y promover o estimular beneficiosos. Además, la orientación de los tratamientos hacia vesículas extracelulares tendría una ventaja destacable respecto a las terapias inmunomoduladoras que se utilizan actualmente, ya que serían más específicas y producirían menos efectos secundarios.

Resolución de mensajes de vesículas extracelulares. Primero hay que aislar y estudiar las vesículas. Esto permite comparar los mensajes que llevan las vesículas de personas sanas y enfermas para identificar las características que comparten y las características propias de cada una de ellas.

Para el estudio de las vesículas extracelulares de una persona basta con obtener una pequeña muestra de los fluidos corporales. Normalmente se utiliza sangre, ya que las vesículas pueden llegar a todos los órganos a través de ella. A partir de esta muestra, las vesículas se pueden aislar mediante diferentes técnicas. Es más, las técnicas de aislamiento se van simplificando para poder aplicarlas en todos los centros sanitarios. Una vez aislados, se realizan análisis ómicos de vesículas extracelulares, es decir, estudios detallados de proteínas, lípidos, glúcidos y ARN, para intentar identificar su origen (qué células emitió) y comprender qué mensajes y a dónde llevan. Si la mayoría del mensaje vesicular es perjudicial, como el proinflamatorio o el oncogénico, se desarrollan y ensayan moléculas que actúan sobre alguna parte de ese mensaje para inhibir su función. En cambio, si en el mensaje de las vesículas aisladas hay factores antiinflamatorios o moléculas inhibidoras que son beneficiosas para combatir una enfermedad, trata de estimular su producción.

En consecuencia, las vesículas extracelulares son objeto de tratamientos contra enfermedades con sistema inmunitario desequilibrado.

Además de ser objeto de futuros tratamientos, las vesículas extracelulares pueden ser una vía de tratamiento. Actualmente se están utilizando vesículas estimuladas in vitro en dos ensayos clínicos, como terapia de apoyo, en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón. Por otro lado, en lugar de utilizar vesículas naturales manipuladas in vitro, también se han desarrollado terapias que utilizan vesículas sintéticas cargadas con ARN de interferencia e interleucas antiinflamatorias. Las ventajas que ofrecen estos ensayos respecto a las terapias convencionales (celulares o farmacológicas) son la alta tolerancia y la ausencia de efectos secundarios, así como la posibilidad de corregir las vesículas con mayor precisión si se añaden receptores superficiales.

Más beneficios para los pacientes

El conocimiento de este sistema de mensajería celular nos permite además hacer un seguimiento de las enfermedades. Al igual que con una simple adaptación de la dosis de insulina en una lista reactiva, la investigación de vesículas extracelulares nos lleva a algo parecido. Es probable que en unos años una muestra de sangre de un paciente se coloque en una lista reactiva en la que se capturen vesículas extracelulares, identificando el mensaje que portan y reconociendo el estado de la enfermedad. En otras palabras, las vesículas son la fuente de biomarcadores útiles para el diagnóstico o seguimiento de ciertas enfermedades. Son numerosas las publicaciones científicas que garantizan este beneficio, fundamental para enfermedades sin biomarcadores sensibles conocidos y de difícil seguimiento. Además, obtener información con una pequeña muestra de sangre reduce la frecuencia de las biopsias y las complicaciones posteriores.

Del deseo utópico a la realidad

En el desarrollo de enfermedades se forman principalmente vesículas proinflamatorias. Para hacer frente a esta situación se han puesto en marcha nuevas terapias: por un lado están probando moléculas que promueven la producción de vesículas antiinflamatorias y, por otro, inhiben las vesículas proinflamatorias. De esta forma se conseguiría que la mayoría de las vesículas extracelulares fueran antiinflamatorias, como en personas sanas.

España es uno de los mejores niveles de organización en la investigación de vesículas extracelulares. En 2012 se creó el Grupo Español de Investigación e Innovación Vesicular Extracelular (GEIVEX), que reúne a más de 150 investigadores que trabajan en este campo. Las principales líneas de trabajo están relacionadas con el cáncer, el sistema inmunitario y las enfermedades transmisibles. Estudian principalmente la función de las vesículas extracelulares, la información que transportan entre las células y su uso como tratamientos o biomarcadores. Las unidades de esclerosis múltiple y enfermedades hepáticas del Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia trabajan activamente en el GEIVEX.

Uno de los trabajos que realiza la unidad de esclerosis múltiple en el GEIVEX fue la 3ª edición internacional de GEIVEX celebrada en septiembre de 2016. Constitución de la comisión organizadora del Simposio. El tema principal del simposio fue el acercamiento de las vesículas a la práctica clínica, fundamentalmente como tratamiento. El Hotel NH Collection Aranzazu de San Sebastián acogió a cerca de 120 científicos, tanto investigadores como miembros de empresas interesadas en este campo innovador.

Sin embargo, para hacer realidad las aplicaciones clínicas de las vesículas extracelulares es necesario, en primer lugar, regular los protocolos de trabajo. Por ello, en un apartado del simposio se debatió sobre la unificación de métodos de aislamiento vesicular de diferentes tejidos o fluidos, las plataformas utilizadas para su cuantificación y clasificación y los análisis ómicos, con el fin de obtener resultados comparables sin errores interpretativos.

En otro apartado importante del simposio se analizó el aspecto innovador de las empresas biotecnológicas en el uso de vesículas extracelulares para el diagnóstico de enfermedades. Algunas empresas presentaron kits para aislar, detectar y analizar vesículas de forma rápida y eficaz.

Gracias a la apuesta de la Comisión de Organización Local, y también al Gobierno Vasco, que subvencionó la organización del evento, se ha conseguido que el simposio sea un punto de inflexión en la visión clínica de las vesículas extracelulares. Nuestra última reflexión es la necesidad de acercar este nuevo conocimiento a los pacientes con la máxima celeridad, calidad y seguridad, objetivo de toda investigación.

Bibliografía