RNA mezularia, txerto berrien funtsa

Elhuyar Zientzia

Zabaldu:
Twitter
Facebook
Emaila

COVID-19tik babesteko Sendagaien Europako Agentziak baimendutako lehen bi txertoak RNA mezularian oinarritzen dira. Dituzten ezaugarriei esker, txerto klasikoek baino azkarrago frogatu dute eraginkorrak eta seguruak direla. Dena dela, haien garapena ez da gelditu, eta RNA mezularia oinarri duten bestelako txertoak ere bidean dira; tartean, Isabel Sola Gurpegi eta kideak ikertzen ari direna, Espainiako Bioteknologia Zentroan.

Arg. OME

COVID-19ari aurre egiteko estrategian, txertoak giltzarri dira. Haiei esker, txertoa jaso dutenek immunitate-sistema trebatuta dute, SARS-CoV-2az infektatuz gero, birusa ugaltzea eta gaitza eragitea eragozteko.

Txerto klasikoek patogenoa, ahulduta zein inaktibatuta, barneratuz lortzen dute hori; horrelakoak dira, esaterako, txerto hirukoitz birikoa eta poliomielitisarena. Beste batzuek, A eta B hepatitisarenak, adibidez, patogenoaren proteina jakin batzuk daramatzate ⎯proteina antigenikoak, hau da, erantzun immunitarioa eragiten dutenak⎯.

Horiez gain, badira ingeniaritza genetikoa erabiltzen dutenak, kalterik eragiten ez duten birusak (adenobirusak, kasurako) eraldatzeko, proteina antigenikoak ekoizteko informazio genetikoa barnera dezaten. Mota horretakoak dira ebolarena eta zikarena.

Estrategia horiek guztiak lantzen ari dira, munduko hainbat laborategitan, COVID-19ari erantzuteko. Europan jartzen hasi diren lehenak, ordea, ez dira aurretik aipatutako motatakoak. Are gehiago, laborategietatik kanpo, guztiz berriak dira. Eta orain bi baimendu dituzte, beste motatakoei aurre hartuta, gainera. RNA mezularian oinarritutako txertoak dira (mRNA-txertoak).

Urteetako garapena

Zientzialariek urteak daramatzate mRNA-txertoetan ikertzen, eta batzuk dagoeneko pertsonetan probatzen ari dira, hala nola, GIBaren aurkakoa edo amorruarena. Koronabirusen kasuan, 2000. urtean SARS-CoV-1arekin eta gero MERS-CoVarekin ere egin zituzten ikerketak, eta orduan lortutako emaitzek iradoki zuten teknologia hori baliagarria izan zitekeela.

Arg. Europako Batasuneko Kontseiluaren infografia baten moldaketa.

Guztiek dute oinarri bera: proteina antigenikoak ekoizteko jarraibideak kodetzen dituen mRNA molekula dute lehengaitzat. mRNA hori zeluletan barneratzen denean, zelulen erribosometan proteina antigenikoa ekoizten da, eta, proteina hori zelulen azalean agertzen denean, immunitate-sistemak erreakzionatu, eta haren aurkako antigorputzak eta erantzun zelularra sortzen ditu. Horren bidez, txertoa jaso duen pertsona babestuta geratzen da.

SARSarekin eta MERSarekin izandako esperientzian, baieztatu zuten koronabirusen bilgarrian dagoen S proteina (spike, espikula) dela gakoa. Hain justu, haren bidez sartzen da birusa infektatzen dituen zeluletara. Horrenbestez, COVID-19aren mRNA-txertoek S proteina ekoizteko jarraibideak daramatzate.

Hala ere, zailtasun batzuk gainditu behar izan dituzte. Batetik, mRNAk neurriz kanpoko erreakzio inflamatorioa eragiteko arriskua du; beraz, sekuentzia aldatu egin behar izan diote, ez dadin halakorik gertatu. Aldaketa nagusietako bat da uridina nukleosidoa pseudouridinaz ordezkatzea: informazio genetikoa ez da aldatzen, baina ez du inflamazioa sortzeko arriskurik.

Bestetik, erraz desegiten denez, beste aldaketa batzuk egin dizkiote, egonkortzeko. Eta sorrarazten duen erantzun immunitarioa are sendoagoa izan dadin ere moldatu dute. Azkenik, gorputzeko zeluletan barneratzeko, eta entzimek ez ditzaten berehala degradatu, biltzeko eta babesteko metodoak garatu dituzte.

Zehazki, nanokapsula lipidikoak sortu dituzte. mRNA molekulak babesteaz gain, zeluletara sartzen ere laguntzen diete, zelulen gainazalarekin fusionatuz. Neurri batean, erantzun immunitarioa ere indartzen dute. Kasu bakan batzuetan, erreakzio alergiko larria eragin dezakete (anafilaxia); horrenbestez, arrisku hori duten pertsonei ezin zaie jarri mRNA-txertorik.

Seguruak eta eraginkorrak

Oztopo horiek gaindituta, erraz eta azkar ekoizten dira, ez baitute hazkuntzarik behar arrautzetan edo zeluletan, beste txerto batzuek bezala. Hala, Txinako ikertzaileek SARS-CoV-2aren genoma argitaratu eta 66. egunera, Modernak garatutako txerto esperimentalaren lehenbiziko ziztada jaso zuten AEBko aurreneko boluntarioek. Maiatzean eman zuten lehen emaitzen berri, eta segidan etorri ziren Pfizer-Biontechen saioak.

Saio klinikoen III faseko emaitzak espero baino are hobeak izan ziren bietan: % 95 inguruko eraginkortasuna erakutsi dute biek, eta Modernakoa Pfizer-Biontechena baino are hobea da sintoma larrietatik babesten.

Gainerakoan ere, antzeko ezaugarriak dituzte. Adibidez, biek behar dituzte bi dosi: Modernarenak 100 mikrogramokoak, 28 eguneko tartearekin, eta Pfizer-Biontekenak 30 mikrogramokoak, 21 egunekoarekin.

Biak gorde behar dira hotzean, baina baten eta bestearen bilgarri lipidikoak ez dira berdinak. Hala, Pfizer-Biontechenak -70 ºC behar ditu, eta 5 egun baino ez ditu irauten hozkailuan. Aldiz, Modernarena nahikoa da -20 ºC-tan gordetzea, eta hozkailuan 30 egun irauten ditu. Horrek logistika errazten du; bereziki, baliabide gehiegi ez duten lekuetan.

mRNA-txerto hauen milioika dosi jarri dira dagoeneko hainbat herrialdetan, tartean, Euskal Herrian, eta gehiago ere etorriko dira. Haietako bat izan daiteke Curevac farmazia-konpainia alemaniarrak garatutakoa. Biodonostiak eta Biocrucesek parte hartzen dute saio klinikoen III. fasean, eta, aurrekoak bezala, S proteinaren mRNA du oinarri. Dena dela, besteen aldean, abantaila batzuk dituela aurreratu dute: ez dute hain tenperatura baxua behar gordetzeko, Europan ekoizten da, eta Euskal Herrian eta inguruko herrietan dosi gehien banatzeko konpromisoa hartu duenetako bat da.

Autorreplikatiboa eta esterilizatzailea

Isabel Sola Gurpegi, Espainiako Bioteknologia Zentroko (CNB-CSIC) ikertzailea. Arg. CNB-CSIC

S proteinaren mRNAn oinarritutako txertoez gain, mRNA-txerto konplexuagoak ere garatzen ari dira, esaterako, Espainiako Bioteknologia Zentroan (CNB-CSIC). Hango koronabirusen laborategiko zuzendarikide da Isabel Sola Gurpegi, eta, haren esanean, garatzen ari diren txertoaren ezaugarri nagusia da autorreplikatu egiten dela.

Txertoa autoerreplikatiboa izateak alde on nabarmen bat du: sartzen den molekularen hainbat kopia sortzen ditu. Horri esker, txertoaren dosi askoz ere txikiagoak behar dira, eta, ondorioz, ekoizpena ere merkeagoa da.

Horrez gain, mRNAk daraman informazioa askoz ere osoagoa da. Aurreko txertoek S proteina ekoizteko informazioa baino ez dute; Solaren laborategian ikertzen ari direnak, berriz, beste proteina batzuena ere badarama. “Izan ere, ikusi dugu proteina horiek ere erantzun immunitario esanguratsua sorrarazten dutela. Hala, gure txertoak eragiten duen immunitatea besteekin lortzen dena baino osoagoa, ahaltsuagoa eta orekatuagoa da, eta baliteke iraunkorragoa ere izatea”, argitu du Solak.

mRNA-txertoak klasikoak baino errazago eta azkarrago ekoizten dira. ARG.: Biontech.

Bestalde, beste txertoek frogatu dute, txertoa jaso duen pertsona infektatuz gero, gaixotzea eragozten dutela. Ez dakite, ordea, birusa erreplikatzea ere eragozten ote duten; horrenbestez, txertatuta egon arren, baliteke birusa besteei kutsatzeko arriskua egotea. Immunitate esterilizatzailea lortzeko, hau da, birusa erreplikatzea eragozteko gai dena, sortzen den erantzunak oso ahaltsua izan beharko luke.

S proteinaren egitura. Arg. Texasko Unibertsitatea.

Halaber, emateko moduak ere eragiten du ahalmen esterilizatzailean. Solak zehaztu duenez, oraingo txertaketak muskulu barnekoak dira, eta hori da erakunde arautzaileak lehenesten ari direna, klasikoena baita. “Guk, berriz, bi bide probatuko ditugu: muskulu barnekoa eta sudur barnekoa. Zergatik? Bada, sudur barnekoak immunitate esterilizatzailea lortzea errazten duelako”.

Hain zuzen, SARS-CoV-2a sudurreko eta faringeko mintzetan zehar sartzen da gorputzera, eta, hortik aurrera, arnas-aparatuan behera egiten du, bronkio eta biriketara. “Txertoa sudur barnetik emanez gero, spray baten bidez, esaterako, arnas mintzan eragingo du immunitatea, hau da, birusak sartzeko darabilen atean. Birusa arnastuko bagenu, lekuko immunitate horrek berehala erantzungo luke, IgA antigorputzen bidez, eta horrek bidea itxiko lioke birusari. Immunitatea esterilizatzailea izango litzateke, hortaz”, azaldu du.

Animalietan jada frogatu dute sudur bidez sortutako immunitatea esterilizatzailea dela: babesa % 100ekoa da, eta birusa desagertu egiten da. Gainera, autorreplikatiboa denez, dosi bakarrarekin nahikoa dela ere baieztatu dute.

Beharrezko geneak baino ez

mRNA-txertoak klasikoak baino errazago eta azkarrago ekoizten dira. Arg. Biontech.

Autoerreplikatiboa izan dadin, birusen berezko ezaugarriaz baliatzen dira. Solak: “Birusak berez dira autorreplikatiboak, eta, horretarako, proteina jakin batzuk dituzte: autorreplikatzeko makinaria. Guk ibilbide luzea daramagu koronabirusak ikertzen, eta garatu ditugun metodoen artean, alderantzizko genetika-sistema bat dugu, birusaren genoma eraldatzeko. Horren bidez, SARS-CoV-2aren genomatik gene kaltegarri guztiak erauzi ditugu (zelula batetik bestera joaten laguntzen dion genea, hantura eragiten dutenak, eta abar) eta soilik utzi ditugu autorreplikatzeko behar dituenak eta immunitate-sistemaren erantzuna sustatzen dutenak”.

Hortaz, birusaren berezko makinariak erreplikatzen du txertoaren mRNA, eta antigenoen milaka eta milaka kopia egiten ditu. Horri esker da osoagoa eta ahaltsuagoa sortzen duen babesa, aurrekoekin alderatuta. “Aurrekoek S proteinaren 4.000 nukleotido inguru daramatzate; gureak, berriz, 20.000 ditu, gutxi gorabehera”.

Sortu duten mRNA-txertoaren bi modu probatzen ari dira. Bat, aurrekoak bezala, nanopartikulen bidez, eta, bestea, mRNA bera baliatuta. Horretarako, zelula batzuetan erreplikatzen dute beren mRNA. Horren bidez, mRNAk bilgarria sortzeko behar duen proteina eskuratzen du. Emaitza: birus-antzeko partikulak (VLP).

VLP horiek SARS-CoV-2aren itxura bera dute kanpotik, eta hura bezala barneratzen dira zeluletan. Barruan daudenean, ordea, ezin dira hedatu beste zeluletara, ez baitauzka horretarako behar dituen proteinak ekoizteko geneak. Sistema horri “suizida” deritzo: zelulara sartutakoan, erreplikatu egiten da, baina ezin da beste zeluletara hedatu.

Solak onartu du, laborategian sistema horrekin emaitza onak lortu dituzten arren, zailtasunak izan ditzaketela erakunde arautzaileek onar dezaten, oso berritzailea baita.

Txertaketak hasi badira ere, oraindik badaude galdera batzuk erantzun gabe; adibidez, zenbat iraungo duen sortzen duten immunitateak, eta zenbateraino diren esterilizatzaileak. Arg. Biontech.

Mutazioak, epeak eta txertaketak

Birusaren mutazioek txertoaren eraginkortasunari eragingo ote dioten galdetuta, Solak azaldu du mRNA-txertoek S proteina osoa ekoizten dutela, eta sortzen duten erantzun immunitarioa proteinaren domeinu askoren aurkakoa dela. Hortaz, oso zaila da mutazioek erantzuna indargabetzea: domeinuren bat ezagutzen ez badu ere, gainerakoen aurka erreakzionatuko du. Hala ere, aldaketa kritikoak gertatuko balira, mRNA mezularia aldatu beharko litzateke, teknologia bera erabilita.

Orain sagu humanizatuekin hasiko dituzte probak, gero primateekin, eta, dena ondo bidean, gizakietan saio klinikoak hasiko lituzkete jarraian, CSICen eta Espainiako Osasun Ministerioaren babesarekin. Emaitza guztiak aldekoak izanez gero, ez du baztertzen 2021ean txertatzeko baimena lortzea.

Hala, txerto bat gehiago egongo litzateke emateko moduan. Solak ez du zalantzarik: “Zenbat eta txerto gehiago izan, hobeto. Izan ere, baliteke batzuk besteak baino egokiagoak izatea populazio-talde jakinetarako. Hala, txertaketak neurri batean pertsonalizatzeko aukera egongo litzateke. Bestetik, mundu osoa txertatzeko erronka dugu: txerto-mota desberdinak baditugu, hainbat lekutan ekoizten direnak, batzuk merkeagoak eta besteak garestiagoak eta ezaugarri logistiko desberdinak dituztenak, orduan eta errazago iritsiko dira toki guztietara eta pertsona guztiengana”.

Nolanahi ere, zuhurra da, eta gogorarazi du, baimendutako txertoekin ere, oraindik badaudela galdera batzuk erantzun gabe; adibidez, zenbat iraungo duen sortzen duten immunitateak, eta zenbateraino diren esterilizatzaileak: “Horregatik, txertatuta egon arren, funtsezkoa da transmisioa eragozteko prebentzio-neurriei eustea”.