Minbiziaren inmunologia
Irradiazioak, esaterako, arin ugaltzen diren zelulak hiltzen ditu. Beraz, zelula kantzerdunak zein hazkuntza arineko zelula osasuntsuak (hezurmuinekoak, epiteliotakoak) suntsitzen ditu, zoritxarrez.
Farmakoek zelula kantzerdunak deuseztatzeaz gain, nahi ez diren ekintzak sortzen dituzte, hala nola, inmunoezabapena. Ondorioz, gaixo inmunoezabatuengan (defentsa-sistemarik gabeko gaixoengan) gora egiten du oso zoldura-arriskuak.
Kirurgia, azkenik, besteak bezain teknika fina ez izanik, txit mugatua dago minbizi sakabanatuetan eta zenbait toki berezitan kokaturikoetan.
Arestian sorturiko minbiziaren aurkako sendabidea Inmunoterapia dugu, hau da, Sistema Inmuneaz baliatuz medikuak egiten duen terapia. Inmunoterapiaren ezaugarririk berezienak espezifizitatea eta efektibitatea dira. Espezifikoa izanik, zelula kantzerdunen kontra soil-soilik (eta ez osasuntsuen kontra) egiten du Sistema Inmuneak. Efektiboa delako, berriz, minbizia oso-osorik suntsitzen du.
Haatik, Sistema Inmunea bera eta minbiziari aurre egiteko duen gaitasuna sakon ikertu ahala, haren konplexutasun eta efektibitate murritzaz ohartu gara. Gainera, zelula inmuneek elkarren kontrako ekintzak burutzen dituzte zenbaitetan, minbiziaren hazkundea faboratuz.
Esanak esan, zelula inmuneak badira oro har minbiziari aurre egiteko gai hainbat eta hainbat kasutan. Aipaturiko konplexutasuna xehe eta mehe jakiteak terapia espezifiko eta efektiboa lortzen lagunduko bide digu. Nola? Sistema Inmunea bera sustatuz, edo bi sendabide ezberdin batean elkartuz.
Inmunozaintzaren teoria
Sistema Inmuneak duen funtzio nagusia mikroorganismoek sorturiko zolduren aurkako defentsa izan arren, badu ukan horren garrantzitsua den beste funtzio bat ere: minbiziaren aurkakoa, hain zuzen.
Inmunozaintzaren teoriak Sistema Inmuneak minbiziari burruka egiteko duen ekintza-mekanismoa azaltzen digu. Teoria honen arabera, berez eta etengabe agertzen dira zelula kantzerdunak gure gorputz osoan zehar. Zelula hauetan gehienak, ordea, ez dira minbizi garatu edo heldu bilakatzen, agertu bezain laster Sistema Inmuneak hil egiten dituelako. Zelula inmuneek arrotz ikusten dituzte zelula kantzerdun sortuberriak berauen azaleko antigenoak direla medio, eta suntsitzeari ekiten diote jarraian.
Minbiziaren garapenaren lehen faseetan gertatzen da hau; oso zelula gutxik osatzen dutenean, alegia. Hau dela eta, bi kasutan bakarrik sortzen dira minbiziak: Sistema Inmunea ahul dagoenean (egoera honi inmunoahulezia deritzo) edo minbiziaren hazkundea zelula inmuneen suntsitze-gaitasuna baino arinagoa denean.
Nahiz eta nahikoa erakargarria den, teoria honek badu aurkako zein aldeko ebidentziarik.
Aurkako ebidentziak
* Teoria honetatik zera erator daiteke: zelula inmunerik gabeko gizakiek osasuntsuek baino minbizi-kopuru altuagoa jasan beharko lukete, zelula kantzerdun sortuberriak hiltzen dituenik ez legokeelako.
Badira, hala ere, jaiotzatik T linfozito gabeak diren “nude” izeneko saguak. T linfozitoek Sistema Inmunearen adarrik garrantzitsuenetarikoa osatzen dute. “Nude” saguok ez dute, ordea, sagu arruntek baino minbizi-portzentaia handiagorik.
* Sagu bati beste sagu kantzerdun batetik erauziriko nahikoa zelula-kopuru handia injektatzen bazaio, honek –hartzaileak– errefusatu egiten ditu. Ebidentzia hau bat dator inmunozaintzaren teoriarekin.
Haatik, injektaturiko dosia oso txikia bada, hartzailea ez da errefusatzeko gai, eta azkenik zelula kantzerdunek hil egiten dute sagua. Gertakizun honi “sneaking through” deritzo, eta honetan datza: injektaturiko zelulak hain dira gutxi ezen hartzailearen Sistema Inmuneak hastapenean detektatzen ez dituen. Eta detektatzen dituenerako garaturik dago oso minbizia.
Teoria egia balitz, hau da, Sistema Inmuneak zelula kantzerdunak sortu ahala hiltzen dituela egia balitz, ez litzateke batere logikoa sistema honek zelula-kopuru handiak txikiak baino errazago detektatu eta suntsitzea.
* Sistema Inmuneak zelula sortuberri kantzerdunei eraso eta suntsitu ahal izateko, molekula arrotzak ikusi behar ditu haien azalean. Molekula hauek antigenikoak dira, hots, erantzun inmunea sortzeko gai direnak. Azaleko antigeno arrotzik ez badago, ez da erantzunik burutzen.
Gizakiengan agertzen diren berezko minbizi gehienek, ordea, ez dute azaleko molekula arrotzik. Eta izatekotan, molekula horiek ez dira (zenbait kausa dela medio) erantzun inmunea sortzeko gauza.
Zein da horren arrazoia? Aipatu bezala, Sistema Inmunea osatzen duten zelulek zelula antigenodunak soil-soilik hiltzen dituzte. Beraz, bizirik dirauten zelula kantzerdun bakarrak antigeno gabeak dira, eta horiexek ditugu minbizi garatu bilakatzen direnak, hain zuzen.
Zelula kantzerdun hauek Sistema Inmunea saihesteko duten gaitasunari iheste inmunologiko deritzo.
Aldeko ebidentziak
* “Nude” saguetan gertatzen denaren kontra, T linfozitoen funtzioa ahuldurik duten gaixoek pertsona osasuntsuek baino minbizia jasateko posibilitate handiagoak dituzte. Honek Sistema Inmuneak gizakiengan minbiziaren aurka nolabaiteko zeregina betetzen duela esan nahi du.
Adibide argia HIES dugu. Gaixook T linfozitoen funtzioa ahuldua dute, eta horrekin batera, minbizi-intzidentzia nahikoa altua (hala nola Kaposiren sarkoma).
* Badira NK zelula gabeak diren “beige” izeneko saguak. NK zelulek, Sistema Inmuneak minbiziaren aurka duen beste adar garrantzitsu bat osatzen dute.
Saguok, minbizia jasateko sagu arruntek baino joera handiagoa dute. Ebidentzia honek inmunozaintzaren teoriaren alde egiten du.
* Transplantea egin ondoren sortzen den arazo nagusia errefusa da, jakina. Errefusa, hartzailearen zelula inmuneek (T linfozitoek batipat) burutua da. Zelula horiek txertaturiko ehuna suntsitu egiten dute, arrotz ikusi ondoren.
Errefusa sahiesteko bide bat (edo errefusa-arriskua murriztekoa behintzat) gaixoari zelula inmuneen funtzioa ezabatzen duten farmakoak ematea da. Zelula hauek transplante-errefusan parte hartzeaz gain, minbizi eta zolduren aurka ere egiten dutenez gero, gaixo inmunogutxitua babesik gabe geratzen da.
Beraz, organo berria jaso eta errefusari ekiditeko farmako inmunoezabatzaileak hartzen dituzten gaixoek jende arruntak baino minbizi-inzidentzia handiagoa dute. Honek Sistema Inmuneak minbiziaren kontra duen garrantzia azpimarratzen du.
Minbiziari aurka egiten dioten zelula inmuneak
Oraindik ere inmunozaintzaren teoria egia den ala ez erantzunik gabeko itauna izan arren, badakigu jakin Sistema Inmunea zenbait minbizi-motari aurre egiteko gai dela; bai hastapenean, bai geroago.
a) Inmunitate espezifikoa
T eta B linfozitoek burutua da. Zelula biok aldez aurretik sentikor izatea, hau da minbizi-antigenoarekiko aurreko kontaktua behar dute erantzun inmunea sortu ahal izateko. Zelula biok, bestalde, Histobateragarri diren molekulekin batera ezagutu behar dute minbizi-antigenoa. Molekula horiek arrotzak badira, hau da, zelula kantzerduna propiotzat hartua ez bada, aipaturiko zelula inmuneak ez dira minbizia hil edo suntsitzeko gai.
B linfozitoa zelula kantzerdunaren antigenoa ezagutu ondoren (kontaktu egin ondoren) zelula plasmatiko bilakatzen da; antigorputzak ekoitzi eta jariatzen dituena. Antigorputz hauek minbizi-antigenoari bereziki lotzeko gauza dira, eta gaitasun horren bitartez minbiziaren aurkako zenbait ekintzatan hartzen dute parte:
- makrofago edota NK zelulei itsasten zaizkie eta Ab-bidezko zitotoxizitatea burutzen dute. Zitolisi-mota honetan antigorputzak esaten du zein den zelula itua, hots, zein zelula hil behar den. Makrofago edo NK zelulak, zitolisia burutu besterik ez du egiten.
- zelula kantzerdunaren azaleko minbizi-antigenoei eransten zaizkie, konplementuaren molekulentzat berebiziko ezarlekua direla. Konplementua plasman dauden proteina disolbagarri batzuk dira. Proteina hauek zelula ituare azaleko antigenoei lotzen zaizkienean kitzikatu egiten dira, eta kitzikatzearen eraginez zelularen mintza zulatzen dute hainbat lekutan. Ondorioz, hil egiten da itua. Zitolisi-mota honi konplementu-bidezko zitolisi deritzo.
- gorputzaren fluidoetan present dauden zelula kantzerdunek jariatzen dituzten minbizi-antigenoei lotu eta ezabatzen dituzte. Antigorputzek beraz, minbizi-antigenoek T linfozitoen hartzaileak ase ditzaten eta ondorioz zelula hauen funtzioa galeraz dezaten ekiditen dute.
T linfozitoek minbizia suntsitzen dute zitotoxizitate edo zitolisi-ekintzak medio. Ekintza hauetan makrofagoak batetik eta T linfozitoen populazio-laguntzaile eta zitotoxikoa bestetik koordinatu eta komunikatzen dira zenbait molekula disolbagarriren bidez.
Lehen urratsean zelula kantzerdunak minbizi-antigenoak jariatzen ditu kanpora. Antigeno hauetariko batzuk makrofagoak hartzen ditu mintz gainean, beste batzuk T zitotoxikoak azaleko hartzaileetan harrapatzen dituela.
Makrofagoak, bigarren urratsean, mintz gaineko minbizi-antigenoak aurkezten dizkio T laguntzaileari eta interleukina-1 (IL-1) jariatzen du. Antigeno-aurkezpenak kitzikatu egiten du T laguntzailea, eta interleukina-jariapenak ugaldu eta heldu arazi egiten du. Interleukinak Sistema Inmunearen zelulek ekoitzi eta jariatzen dituzten faktore disolbagarriak dira. Funtzioa zelula inmuneen arteko elkarrekintzetan bitarteko izatea dute; bai kitzikatzaile, bai inhibitzaile.
T laguntzailea, beraz, minbizi-antigenoaren ezagupenak kitzikatuta eta IL-1ek heldu eta ugaltzera behartua da. Jarraian, hirugarren urratsean, T zitotoxikoa kitzikatzen duen interleukina-2 (IL-2) jariatzen du T laguntzaileak. Aurrean aipatu bezala, T zitotoxikoak baditu hartzaileetan minbizi-antigenoak.
Laugarren urratsean, azkenik, minbizi-antigenoa azalean duten zelula kantzerdunen kontra ekintza zitolitikoa burutzen du T zitotoxikoak. Zitolisi-mekanismoak hiru fase ditu:
- T zitotoxikoak zelula itua (zelula kantzerduna kasu honetan) ezagutzen du.
- T zitotoxikoak gai zitolitikoak jariatzen ditu.
- gai zitolitikoek zelula itua lisatu edo hil egiten dute.
b) Inmunitate inespezifikoa
NK zelulek eta makrofagoek osatua batipat. Zelula hauek ez dute aurresentikortasunik behar; minbizi-antigenoarekiko aurreko kontakturik gabe erantzun inmunea sortzeko gai dira, alegia. Bestalde, eta inmunitate espezifikoan ez bezala, ez dute haien molekula histobateragarri berberak zelula ituan ikusi behar zitolisiari ekin ahal izateko. Beraz, zelula propio zein arrotzak hil ditzakete. Hala ere, zelula anormalen aurka soil-soilik egiten dute (kantzerdunak kasu). Honek zera esan nahi du: zelula kantzerdunen mintz gainean present eta zelula osasuntsuenean ausent dagoen antigenoren bat ezagutzen dutela. Ekintza-mekanismoa adar espezifikoaren T zelulen antzekoa dute.
Haatik, B linfozitoek ekoitziriko antigorputzak azalean itsasten bazaizkie, zelula espezifiko bezala jokatzen dute, eta antigorputz horien ekoizpena eragin zuen minbizi-antigenoaren kontra soilik egiten dute.
Minbizi-suntsipenetik at, NK zelulek badute izan metastasi-garapena galerazteko gaitasunik ere. Metastasiak jatorrizko minbizitik askatu eta odol edo linfa-hodietan zehar gorputzaren hainbat lekutara sakabanatzen diren foku berriak ditugu. Hastapenetan zelula-multzo txikiak izan arren, denboraren poderioz minbizi garatu bilakatzen dira fokuok.
Bestalde, NK zelulak IL-2k kitzikatuak izan daitezke, LAK zelula bihurtuz. LAK zelulok txit ekintza antiminbizi handia dute.
Makrofagoek berriz, zelula kantzerdunen aurka duten betebehar zitotoxiko zuzenaz gain efektu zitostatikoa ere badute, hots, minbizi-zelulen ugalketa eten edo gelditu egiten dute.
Bestalde, lehen esan bezala, minbizi-antigenoa erakusten dio T laguntzaileari, linfozitoen ekintza zitotoxikoan ezinbesteko betebeharra burutzen duela.
Badira izan harreman hestuak inmunitate espezifiko eta inespezifikoaren artean, minbiziaren aurkako erantzun inmunea adar bion elkarrekintza koordinatua izanik.
LT laguntzaileek esaterako, LT zitotoxikoak, zein NK zelulak, zein makrofagoak aktibatzen dituzten linfokina izeneko gaiak ekoitzi eta jariatzen dituzte (goian azalduriko interleukinak linfokina-mota bat besterik ez dira).
Orobat, B linfozitoek sorturiko antigorputzek NK zelulak edota makrofagoak “armatu” egiten dituzte antigeno espezifikoaren kontra.
Makrofagoek berriz, minbiziak askatzen dituen antigenoak aurkezten dizkio LT laguntzaileari.
Iheste Inmunologikoa
Nahiz eta Sistema Inmuneak izaki arrotzei oso efizienteki eraso (mikroorganismoei, zelula kantzerdunei, zelula txertatuei), zenbait minbizik zelula inmuneen erasoak sahiestu egiten ditu mekanismo “maltzurrak” direla medio. Erasoei itzurtzeko gaitasunak iheste inmunologiko du izena.
Oro har, minbiziak ihes egiten du, bere hazkuntzaren aldeko faktoreak Sistema Inmuneak burutzen dituen suntsipenaren aldekoak baino sendoagoak, (garrantzitsuagoak) direnean.
Mekanismo hauetariko batzuek erantzun inmune arrunta edo fisiologikoa soilik saihesten dute. Beste batzuek, aldiz, medikuak ezartzen duen inmunoterapiari ere itzurtzen diote.
Hauexek ditugu nagusienak:
- Kamuflajea (“sneaking through”): Sistema Inmuneak azkar detektatu eta suntsitzen ditu kantzerdun zelula-kopuru handiak. Kopuru txikiak aitzitik, erraz kamuflatzen dira eta erantzun inmunea sahiesten dute. Geroago, minbizi garatu bilaka daitezke azken hauek. (Ikus 1. irudia).
- Maskaramendua: zelula kantzerdun zenbaitek minbizi-antigenoak estaltzen dituen geruza du (geruza hau sialomuzinak edo antzeko substantziek eratzen dute). Zelula kantzerdunen minbizi-antigenoekin kontaktu egiterik ez dagoenez gero, zelula inmuneek ezin ditzakete arrotz bezala hartu eta ez da erantzunik burutzen.
- Modulazioa: azalean antigenoak dituzten zelula kantzerdun batzuek antigeno horiek barneratzen dituzte zelula inmuneen presentzian. Gaitasun honi esker, minbizia ez da minbizitzat hartzen eta ez zaio erasotzen.
- Blokeoa: zelula kantzerdunek azaleko antigeno-kopuru handia askatzen dute ingurugirora. Antigenook B linfozitoek ekoitziriko antigorputzei batetik, eta T linfozitoen hartzaileei bestetik lotzen zaizkie, biak blokeatuz. Honela zelula kantzerdunek itzuri egiten diete Sistema Inmune espezifikoaren bi adarrei: humoralari (antigorputzak) eta zelularrari (T linfozitoak).
- Inhibizioa: zelula kantzerdun batzuek erantzun inmunea nolabait inhibitu edo aldarazten duten gaiak jariatzen dituzte (prostaglandinak esaterako). Gai hauek zelula inmuneengan dute eragina. Beraz, ekintza antiinmunea burutzen dute.
- Ezabapena: bada Sistema Inmunearen aktibitatea ezabatzen duen T linfozito-populazioa (T ezabatzaile izenekoak). Jatorrizko betebeharra erantzun inmunea gobernatzea dute, gehiegizko funtzio inmuneari ekiditeko, hau da, izaki arrotz eta erantzunaren intentsitatearen arteko oreka lortzeko. Baina zelula inmuneen ekintza ezabatu edo murriztean minbizi-hazkundea oztopatzen duen harresia kendu eta minbizi-garapena faboratzen dute.
Inmunoterapia
Inmunoterapiaren xede orokorrak gaixoak duen minbiziarekiko jarkikortasuna handiagotu eta zelula kantzerdunek dituzten iheste-aukerak gutxiagotzea dira.
Inmunoterapi mota ezberdinak dira:
* Inmunizazio aktibo espezifikoa: aktiboa da gaixoaren Sistema Inmuneak behar aktiboa betetzen duelako. Espezifikoa da, berriz, gaixoa inmunizazioan erabiltzen den minbizi-motaren aurka bereziki (eta ez beste edozeinen aurka) inmunizatzen delako.
Berez, minbizi-antigenoaren kontrako inmunizazioa dugu: zelula kantzerdunetatik erauziriko minbizi-antigenoa injektatzen zaio gaixoari. Honek antigenoaren kontrako defentsak sortzen ditu eta minbizia bera agertzen denerako gaixoa aurre egiteko prest egon ezezik, errazago oztopa dezake minbizi-hazkuntza.
Terapia honen eragozpena zera da: ia ezinezkoa da gaixoak zein minbizi-mota jasanen duen aurresatea (salbuspenak salbuespen). Eta jakina, inmunizazioa ez da oso eraginkorra minbizia sartua badago; Sistema Inmuneak denbora behar bait du lanari ekin baino lehen (sentiberapen-denbora).
* Inmunizazio aktibo inespezifikoa: inespezifikoa da Sistema Inmunea minbizi antigenoaren kontra ezezik, edozeinen aurka sentiberatzen delako.
Hain erantzun zabala denez, hots, hain antigeno ezberdinen aurkakoa denez, intentsitate txikikoa da antigeno horietako baten kontra; zenbait kasutan minbizi-garapena gelditzeko modukoa, baina inoiz ez suntsitzekoa.
Terapeutika-mota honetan erabilitako substantziak BCG, Levamisol eta Poli:A Poli:U ditugu besteak beste.
Badira, bestalde, minbiziarekiko inespezifikoak baina kitzikatzen dituzten zelula inmuneekiko espezifikoak diren beste gai disolbagarriak, hala nola, interleukinak, interferonak, tumorearen nekrosi-faktorea (TNF) eta timo-hormonak. Faktore hauek antigeno-sorta luzea borroka dezakete, baina erantzun inmunea zelula zehatz batzuek burutzen dute (faktoreek kitzikaturikoek, hain zuzen).
* Inmunoterapia pasibo zelularra: pasiboa da gaixoaren Sistema Inmuneak lanik egiten ez duelako. Zelularra da ekintza linfozitoek burutzen dutelako.
Honetan datza: gaixoari, bai pertsona sentiberatu batengandik erauziriko linfozitoak, bai laborategian aktibaturiko linfozitoak injektatzen zaizkio. Linfozito “kanpotar” hauek bakarrik egiten diote aurre minbiziari.
* Inmunoterapia pasibo humorala: humoral deritzo, gaixoari humoreak (likidotan disolbaturiko molekulak) injektatzen zaizkiolako.
Kasu honetan erabiltzen diren molekula disolbagarriak minbiziaren aurkako antigorputz espezifikoak dira.
* Terapia inmunokentzailea: gaixoari minbiziak berak ekoizten dituen gai inmunoezabatzaile (prostaglandinak esaterako) edo inmunoahultzaileen eragina desagerterazten duten substantziak ematen zaizkio.
* Kimioterapia zuzendua: aipatu bezala, kimioterapiak duen eragozpen nagusia zera da: farmako kimioterapikoek azkar ugaltzen diren zelulak hiltzen dituzte berez. Zelula kantzerdunak hain bikoizten dira arin ezen farmako hauekiko zelularik sentikorrenak diren. Baina farmakook berdin erasotzen diete azkar ugaltzen diren zelula osasuntsuei ere, hala nola, hezurmuinekoei eta epitelioetakoei.
Bestalde, antigorputzak badira minbiziari bakarrik (eta ez zelula osasuntsuei) itsasteko gai, baina ez ordea zelulak hiltzeko gauza.
Eragozpen hauek sahiesteko bide bat kimioterapia inmunoterapiarekin batera erabiltzea dugu. Biak elkartzean farmakoaren antiminbizi-eraginkortasuna eta Sistema Inmunearen espezifizitatea lotzen ditugu.
Honetan datza teknika: minbiziaren kontrako antigorputz espezifikoak sortzen ditugu. Antigorputzoi ekintza toxikoa duen farmakoa itsasten diegu laborategian. Sortzen den konplexuari “jaurtigai magikoa” deritzo. Konplexuaren antigorputza zelula kantzerdunei lotzen zaie eta farmakoak haien kontrako ekintza zitotoxikoa burutzen du.
Oso interesgarria dirudien arren, terapia hau ez da horren efektiboa hainbat eragozpen dela medio, hala nola, erraz apurtzen den antigorputz eta zelula ituaren arteko lotura ahulagatik, minbizi-erdigunearen irrigazio murritza dela eta antigorputzak duen harantzako sarrera zaila duelako (antigorputzak odol-hodietatik iristen bait dira minbizi-fokura), modulazio antigenikoagatik (ikus aurrean), minbizien heterogenotasun antigenikoagatik, h.d., minbizi bereko zelula ezberdinetan antigeno ezberdinen presentziagatik, etab.
Inmunoterapia adoptiboa: gaixo kantzerdunari antiminbizi-aktibitatea duten zelula inmune zehatz batzuk erauzi, laborategian kitzikatu interleukinen bidez, eta berriro injektatzen dizkiogu.
Teknika honetan LAK (linfokinak aktibaturiko NK zelulak) eta TIL (minbizian present dauden linfozitoak) zelulak erabiltzen dira. Nahikoa emaitza onak atzeman ditu teknika honek, zenbait gaixorengan, minbizia desagerteraztea lortu delarik.
Minbiziei aurre egiteko bideak ugari eta ezberdinak badira ere, oso kantzer gutxi iraiz daiteke zeharo. Horren kausa minbizien heterogenotasun handian datza; bai jatorrizko organo edo ehunari dagokionez (gorputzaren ehun guztiek jasan bait dezakete minbizia), bai kausa berari dagokionez (birusak, irradiazioak, gai kimikoak), bai azaleko edo mintzeko antigeno-motari dagokionez.
Beraz, etorkizunean bakoitzari bereziki egokitutako terapia izanen da nagusi, hots, terapia berezia minbizi- eta gaixo-mota bakoitzarentzat, bertan sendabide ezberdinak nahasi eta elkar osatzen dutelarik.
Laburdurak: Ag: antigenoa (antigen); Ab: antigorputza (antibody); Th: T laguntzailea (helper); Tc: T zitotoxikoa (cytotoxic); IL: interleukina ; c’: konplementua (complement); E: hartzailea; Ts: T ezabatzailea (suppressor); NK: natural killer; LAK: lymphokine activated killer; TIL: tumor infiltrating lymphocyte.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
