Sir Tom Blundell: "Proteinak izan dira nire bizitza"
Nire estrategia sortu zen egin nuen lehen ikerketan. Lan hartan intsulina aztertu genuen, 1960ko hamarkadan. Intsulinaren aminoazidoen sekuentzia ondo aztertuta zegoen ordurako. Nik proteina horren hiru dimentsioko egitura aurkitu nuen, Dorothy Hodgkinekin eta haren taldekoekin. Beraz, aminoazidoen sekuentziak eta proteinaren arkitektura konparatzen lehenengoetakoa nintzen. Galdera honetara iritsi nintzen: zer sekuentziak osa dezakete arkitektura jakin bat?
Hala, proteinak nola tolesten diren iragartzeko erronkan, alderantzizko planteamendua interesatu zitzaidan; alegia, ikusi nahi nuen ea proteina-katea tolesteko modu jakin bat izan dezaketen sekuentziak identifika daitezkeen, eta gero haiei dagozkien geneak bilatu.
Nire ustez, aminoazidoen sekuentziatik abiatuta hiru dimentsioko egiturak iragartzea soluziorik gabeko problema bat da. Ez da bakarrik iragarri behar zer forma izango duen egitura horrek; gainera, tarteko urratsak zein izango diren ere iragarri behar da. Alderantzizko bidea, aldiz, arrakasta handieneko estrategia izan da; informazio asko eskuratzeko balio izan du.
Askoz problema interesgarriagoa da proteinen arteko elkarrekintzak aztertzea, geneetatik sortutako proteina gutxi baitaude, baina proteinen konbinazio asko. Proteina askok banaka ez dute jarduerarik, baina beste proteina batzuekin elkartuta bai.
Horren adibide asko dago, eta hainbat bide dago hori gertatzeko. Kasu batzuetan, bi proteinak, elkartze hutsarekin, elkar aktibatzen dute. Beste batzuetan, elkartzearen ondorioz, konformazioa aldatzen da, hau da, forma eraldatzen diote elkarri, proteinak aktibatzeko.
Ez da erraza azaltzea nola gertatzen den hori. Hartzaileak zelularen kanpoaldean daude. Elkarri lotzen zaizkionean, proteinaren dimeroa edo trimeroa osatzen da.
Harritzekoa izan zen aurkitzea zer gene gutxi dauden giza genoman. Giza fisiologia oso konplexua da, baina gene gutxi daude. Alde batetik, konplexutasuna gene horien malgutasunarengatik da --hau da, gene bakoitzetik hainbat proteina sor daitezke--; beste alde batetik, proteina askok osatutako sistemengatik --proteina-talde berak hainbat osagairekin funtzionatzen du, hainbat unetan eta zelularen hainbat tokitan--.
Uste dut hasierako urratsetan gaudela. Proteomikan aurrera egiteko, zelularen funtzionamenduaren eredu bat izan behar dugu, hau da, sistemen biologia ikertu behar dugu. Proteinen funtzionamendua maila guztietan ulertzeko, eredu egoki bat garatu behar dugu; erronka handia da hori. Une honetan informazioa ez dago osatuta.
Metabolismoaren bide bat, edozein, blokeatzen baduzu, zelulak beste bide batetik egingo du aurrera. Bide asko daude proteinen arteko ezagutzan, eta guztiak elkarri konektatuta daude. Beraz, oso sistema konplexua da, kable elektrikoen sare baten antzekoa, baina oso konplexua, etengailu asko dituena puntu askotan. Etengailu bat itzalita ere toki batean, ez da ziurra sarearen gune bat desaktibatu duzula.
Hurbilketa erredukzionistaren aukera badago, osagai guztiak definitzeko beharra ere badagoelako. Baina, gero, osagai horiek guztiak elkartu egin behar dira, eta ondoren azter daiteke zelula jakin batean, une jakin batean, zer ari den gertatzen.
Saiatzen ari gara botika berriak garatzen egituren biologia modernotik abiatuta. Geure buruari galdetzen diogu nola erabil dezakegun proteinen egiturari buruzko informazioa, ez bakarrik proteina berriak diseinatzeko, botika berriak aurkitzeko ere bai.
Cambridgen, enpresak sortu ditugu urtetan garatutako metodoak minbiziaren aurkako botiken diseinuan aplikatzeko. Hori da interesgarriena gaur egun nire ikerketetan.
Askotan, aldez aurretik ezagutzen ditugun eta akatsak izan ditzaketen proteinak bilatzen ditugu, entzimak eta entzima horien hartzaileak, oro har. Gehiegi espresatzearen ondorio edo mutazioen ondorio izaten dira akatsak; kasu batzuetan akats horiek minbizia eragiten dute. Abiapuntu ona izaten dira maiz. Proteina horiek zelulan duten jarduera ulertzen badugu (adibidez, beste proteinekin dituzten elkarrekintzak ulertzen baditugu), molekula berriak diseina ditzakegu proteina horiekin lotura kimikoa izateko. Horretarako, gainera, fisikariak, kimikariak eta biologoak jartzen ditugu elkarlanean.
Nire enpresan, ASTEXen, zelularen zikloko proteina garrantzitsuak aukeratzen ditugu, eta haien aurkako molekulak diseinatzen ditugu. Dagoeneko ari gara saio klinikoak egiten molekula batzuekin; 100 milioi dolar jarri dugu proiektuan, eta beste 1.000 milioi lortuko ditugu beste enpresa batzuekin egindako lankidetzetatik. Beraz, lotura interesgarria dago oinarrizko zientziaren eta bioteknologian duen aplikazioaren artean.
Jakina, beti ikertu ditut proteinak. Kontua da elkartu ditzakegula, batetik, proteinen arkitekturaren analisi guztiak eta, bestetik, eredu teorikoak egiteko software bioinformatikoa. Baliabide horiek ezinbestekoak dira botika berriak diseinatzeko.
Proteina askoren datuak dituzten datu-baseak erabiltzen dituzte, lau mila proteinarenak, gutxi gorabehera. Hortik abiatuta, bilaketa orokorrak egin ditzakegu ordenagailuaren bitartez. Proteinen gune aktiboak konparatuta, batzuk aukeratzen ditugu, eta eredutzat erabiltzen ditugu. Egia esan, ez da oso metodo ona, ez du oinarri teoriko handia, baina laguntzen digu proteina horiei lot dakiekeen hainbat konposatu aukeratzen. Gero, konposatu horiek laborategian probatzen ditugu; kristalografia eta erresonantzia magnetiko nuklearra erabiltzen ditugu lotzen diren edo ez jakiteko. Eta, lotura sortzen den kasuetan, lotura hori hobetu dezakegu metodo kimikoen bitartez. Biderik onena da minbiziaren aurkako botikak lortzeko. Gaur egun, enpresa gehienak ari dira estrategia hori lantzen.
Zu idazle
Zientzia aldizkaria
